国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

肿瘤增殖显像剂18F－FLT的合成和标记

为制备肿瘤增殖显像剂3'-脱氧-3'-氟胸腺嘧啶脱氧核苷(3'-deoxy-3'-fluorothymidine, 18F-FLT),合成了标记前体3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5'-O-(4, 4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(N-BOC-FLT)并进行了标记.标记前体和各步合成中间体均经红外、核磁共振和质谱确证;于120 ℃进行亲核氟化反应,标记率为(35.2±5.8)%(经校正,n=2),用TLC和HPLC检测其放化纯度(RCP)大于95%,可满足临床研究的要求.     

整合素素αⅤβ3受体显像剂18F标记RGD肽的研究进展

血管新生是肿瘤生长、转移过程中不可缺少的生物过程。整合素α_Ⅴβ₃受体在新生血管内皮细胞和多种肿瘤细胞表面高表达,在肿瘤血管新生中起着关键作用,目前已成为肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp, RGD）肽可特异性地与整合素α_Ⅴβ₃受体结合,¹⁸F标记的RGD肽类化合物PET显像可无创、动态地定量监测整合素α_Ⅴβ₃受体表达,在肿瘤早期诊断、疗效监测及抗血管新生评价上发挥着重要作用。本文就近年来国内外¹⁸F标记RGD 肽在肿瘤α_Ⅴβ₃受体显像中的研究进展作简要综述。     

PET显像剂18F-FLT的合成条件优化

以MTR-Nos-Boc-LT（3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷）为前体,利用季铵盐为相转移催化剂,采用质子溶剂,摸索更优的¹⁸FLT合成方法。并就合成的¹⁸FLT进行肿瘤鼠的MicroPET扫描。研究结果显示,季铵盐可以取代K_2.2.2/K₂CO₃体系,将QMA柱上的¹⁸F洗脱,并且是很好的相转移催化剂,氟化反应中加入质子溶剂,¹⁸FLT的放化纯度大于95%,不矫正合成效率为50%。     

(N-[18F]氟甲基)胆碱的半自动合成和无菌型炎症PET显像评价

通过对现有的合成模块进行改进,实现了(N-[¹⁸F]氟甲基)胆碱（¹⁸F-FCH）的半自动合成,并用其进行了无菌型炎症PET显像。以CH₂Br₂为前体,经过氟化反应制备甲基化试剂¹⁸FCH₂Br,在柱与N, N-二甲基乙醇胺进行反应,并经过Sep Pak tC18和Sep Pak CM小柱联用纯化的方法,得到放化纯度大于95%的¹⁸F-FCH注射液,放化产率为12%±2%（n=3,按¹⁸F^-计算,未校正）,放化合成时间为35 min。PET显像表明,肌肉注射0.2 mL松节油,4天后形成的炎症模型具有¹⁸F-FDG最高摄取,而¹⁸F-FCH在炎症处具有轻度的放射性浓聚,因此在¹⁸F-FCH肿瘤显像时应考虑炎症的可能性。     

多巴胺D4受体PET显像剂18F-FHTP的生物学评价

为研究多巴胺D4受体在精神分裂症、注意力缺乏多动症等疾病病因分析中的作用,开展了多巴胺D4受体PET显像剂3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1, 2, 3, 4-四氢苯并吡喃[3, 4-c]吡啶-5-酮(18F-FHTP)的体内外生物学评价.通过体外受体竞争抑制结合分析,测定了FHTP对多巴胺D2样受体的亲和性;通过辛醇实验,测定了18F-FHTP的脂水分配系数;通过大鼠体内的生物分布和阻断分布实验,测定了18F-FHTP在大鼠体内的各感兴趣区域的摄取率.实验测得FHTP对D2, D3受体的亲和常数Ki值分别大于5 800, 3 000 nmol/L;对D4.2受体的Ki值为2.9 nmol/L;测得其脂水分配系数为1.11;大鼠生物分布实验显示,18F-FHTP能通过血脑屏障进入脑,并在纹状体、下丘脑、额叶皮质、海马、小脑等已知的D4受体分布区域有较高的摄取率.体外受体结合分析、脂水分布实验、大鼠体内分布和阻断分布研究表明, 18F-FHTP可作为多巴胺D4受体显像剂用于体内显像研究.     

自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯

通过自动化多功能化学合成模块,在线合成N-琥珀酰亚胺-4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯（[¹⁸F]SFB）。标记前体4-三甲基胺苯甲酸乙酯三氟甲基磺酸盐与干燥的¹⁸F^-发生亲核反应,生成4-[¹⁸F]氟苯甲酸乙酯,碱水解得到4-[¹⁸F]-氟苯甲酸（[¹⁸F]FBA）,经Sep-Pak C18固相柱分离,加O-(N-琥珀酰亚胺)N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)乙腈溶液反应,生成[¹⁸F]SFB, Sep-Pak C18固相柱分离得纯[¹⁸F]SFB。 在115 ℃,密封条件间隔通氮气加热10 min亲核反应,用NaOH水解保护基团,得到[¹⁸F]SFB的不校正合成效率为(28.2±1.9)% (n=5),放射化学纯度大于90%,总的合成时间为45 min。     

乳腺癌雌激素受体分子影像探针16α-[18F]氟-17β-雌二醇的自动化合成

采用改进的Explora FDG4模块,基于"两步-两锅"式的放射化学反应处理过程和简便的固相萃取(SPE)方式分离纯化,成功发展了18F-FES的快速、可靠的自动化合成方法.第一步是前体3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)与活化的18F离子间的亲核放射氟化反应,100℃加热回流反应10 min,生成标记中间体,使用基于硅胶柱的SPE方式分离该标记中间体,除去未反应的起始物.第二步是标记中间体的酸性水解反应,90℃加热反应10 min,生成目标产物18F-FES,使用基于C18和Al2O3组成的串联柱的SPE方式分离、纯化所得的18F-FES.总合成时间～70 min,放射化学产率为35%(衰变校正后),放射化学纯度＞95%.     

多功能模块合成心肌显像剂18F-FTHA及Micro-PET显像

用国产氟多功能模块合成心肌脂肪酸代谢显像剂18F-FTHA用于临床研究.以苄基-14-（R,S）-对甲苯磺酰基-6-硫代十七烷酸酯为前体,在氟多功能模块上经亲核反应、水解及HPLC纯化,最后经固相萃取,得到18F-FTHA.研究其在正常NH小鼠体内的生物学分布以及正常SD大鼠Micro-PET显像.结果显示,18F-FTHA不校正合成效率为10.6％,合成时间为50min.18F-FTHA的放化纯度为99％,体外稳定性良好.生物学分布结果表明,60 min心肌摄取为19.04 ID％/g;心与肝放射性摄取比在60～90 min达到3～6倍;Micro-PET心肌显像清晰.结果提示,国产氟多功能模块合成18F-FTHA耗时短,放化纯度高,其质量符合氟-18药物的临床.     

取代杯[6]芳烃的制备及在18F-FET制备中的应用

本工作制备了相转移催化剂取代杯[6]芳烃：对磺酸杯[6]芳烃和对叔丁基杯[6]芳烃,并以其为催化剂进行了¹⁸F-FET的制备。结果表明,对磺酸杯[6]芳烃作催化剂不仅能够催化FET前体的¹⁹F取代反应,而且能够催化FET前体对（对甲苯磺酸酯）乙基苯甲酰（BOC）氨基酸酯的¹⁸F标记反应,放化产率为11%。而对叔丁基杯[6]芳烃对催化FET前体的¹⁹F取代反应和¹⁸F的标记反应均没有催化活性。对磺酸杯[6]芳烃的催化作用可能与它的磺酸基参与络合反应,增大了杯[6]芳烃极性等因素有关。虽然对磺酸杯[6]芳烃催化FET前体的放化产率远低于Kryptofix 2.2.2,但该研究对优化条件找出更好的取代杯[6]芳烃催化剂具有重要的指导意义。     

胆碱模块自动化合成11C-carfentanil及Micro PET显像

为快速、高效合成中枢神经阿片受体显像剂¹¹C-carfentanil(¹¹C-CFN),对国产商业化¹¹C-胆碱合成模块略做改动,并优化了合成条件。结果表明,采用4-哌啶乙酸钠,4-[(1-丙羰基)苯胺]-1-(2-苯乙基)[钠盐]作前体,DMSO作溶剂,¹¹CH_3-triflate作甲基化试剂,在胆碱模块上采用反应瓶法,可自动化合成¹¹C-CFN。合成的¹¹C-CFN活度＞14.8 GBq、比活度＞1.4×10¹⁴Bq/g、放化纯度＞99%,校正合成效率＞80%（n=55,以¹¹CH₃-triflate计算）,全部合成时间为18 min。经Micro PET/CT证实,¹¹C-CFN可用于μ阿片受体的PET显像研究。     

多巴胺D4受体显像剂18F-FDTP的研制和受体结合分析

研发多巴胺D4受体显像剂,采用"一锅两步法"制备了一种潜在的多巴胺D4受体PET显像剂3-(4-[18F]氟苄基)-8, 9-二甲氧基-1, 2, 3, 4-四氢苯并吡喃[3, 4-c]吡啶-5-酮(18F-FDTP),并用高效液相色谱法进行了分离纯化.其合成时间为105 min,放射化学产率为19.8%(衰变校正),纯化后放射化学纯度大于97%,比活度大于6.3×104 PBq/mol.通过体外受体竞争结合分析,测定FDTP对多巴胺D4受体的亲和常数为8.1 nmol/L,对D2, D3受体的亲和常数分别大于5 800, 3 000 nmol/L;通过分配实验,测得其脂水分配系数为0.85.初步的体外研究显示,18F-FDTP 有希望用于D4受体显像,但还需经进一步试验证实.     

多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成¹¹C-β-CFT的方法。以¹¹CO₂为起始原料与LiAlH₄、HI或HBr反应生成¹¹CH₃I（或¹¹CH₃Br）,再转化成Triflate-¹¹CH₃,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成¹¹C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的¹¹C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的¹¹C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了¹¹C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。     

AD显像剂11C-PIB合成效率的影响因素

¹¹C-PIB是诊断阿尔茨海默病（AD）的特征靶Aβ斑块的正电子放射性药物,本工作系统研究了以¹¹CH₃-Triflate为甲基化试剂合成¹¹C-PIB合成的影响因素。在国产碳多功能合成仪上, 研究前体量、溶剂、反应温度及体系的pH等对¹¹C-PIB效率的影响,并对合成条件进行优化。结果显示：前体量、溶剂、反应温度及体系的pH均明显影响合成效率。优化后的合成条件为：丙酮为溶剂,前体浓度为5 g/L,反应温度为常温,pH为中性。在此条件下,¹¹C-PIB的合成效率为65.2%±4.7%(n=8,校正效率),产品的放化纯度大于99%,比活度为70.6 GBq/g（18.0 TBq/mmoL）。从¹¹CO₂到¹¹C-PIB的合成时间为30 min, 单次合成的产量为3.7 GBq。以上结果表明,通过优化合成条件,可以稳定、高质量地合成¹¹C-PIB,以满足临床需要。     

123I和99Tcm标记的吲哚类σ2受体放射性示踪剂的设计、稳定化合物的合成及体外生物评价

设计了~(123)I和~(99)Tc~m标记的吲哚类σ_2受体肿瘤放射性示踪剂,合成了其稳定化合物 (Indole-I和Indole-MAMA-Re) 和标记前体(Indole-MAMA).体外受体结合分析结果表明,化合物Indole-I对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(0.574±0.355) μmol/L和(0.162±0.030) μmol/L(n=3),Indole-MAMA-Re对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(3.75±2.22) μmol/L和(7.83±4.87) μmol/L(n=3).成功制备了~(99)Tc~m-Indole-MAMA,纯化后经高效液相色谱法(HPLC)分析其放化纯大于90%.今后可在本文化合物的基础上通过结构优化,设计合成对σ_2受体具有高亲和力和选择性的吲哚类SPECT肿瘤显像剂.     

简便、快速自动化合成肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-18F-硝基咪唑

用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成仪系统合成了18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO).以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及Sep Pak小柱分离纯化制备了18F-FAC注射液,总合成时间小于40 min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇为原料,用类似方法制备了18F-FMISO注射液,总合成时间小于40min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于40%和95%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC和18F-FMISO注射液,操作简便,该工艺可用制备2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的全自动化合成模块来制备18F-FAC和18F-FMISO注射液.     

13C6-1,2:5,6-O-双异丙叉-α-D-呋喃葡萄糖的合成

采用浓硫酸为催化剂,以D-葡萄糖-¹³C₆和丙酮为原料合成了¹³C₆-1,2:5,6-O-双异丙叉-α-D-呋喃葡萄糖,并对其进行了气相色谱（GC）、质 谱（MS）分析。对合成条件进行了优化,优化后的合成条件为：葡萄糖与丙酮的摩尔比为1∶73.5,浓硫酸用量为10 mL,反应温度25 ℃,反应时间12 h,优化条件下合成的¹³C₆-1,2:5,6-O-双异丙叉-α-D-呋喃葡萄糖收率为75.6%,产品中¹³C丰度为99.2 %,纯度为98.7%。     

相转移催化立体选择性合成6-氟[18F]-L-多巴

合成了亲核取代法制备 6 -氟 [18F]-L -多巴的前体三氟甲基磺酸 2 -三甲基铵 - 4,5 -二甲氧基苯甲醛以及手性相转移催化剂溴化O -烯丙基 -N - (9) -蒽甲基辛可尼丁铵。并在此基础上实现了立体选择性不对称合成无载体的 6 -氟 [18F]-L -多巴。放化产率 (10± 3) %(衰变校正后 ) ;合成时间 80min ;放化纯度、比活度和化学纯度均较高     

Aβ显像剂18F-AV45的自动化合成及临床验证

使用进口氟多功能合成模块TRACERlab FX2 N合成器自动化合成β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）正电子显像剂¹⁸F-AV45,并进行临床验证。在TRACERlab FX2 N合成器上,以AV105为前体,与18F-发生亲核反应后,依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）分离并纯化后获得¹⁸F-AV45,进行质量控制。并用制备的¹⁸F-AV45对1例阿尔兹海默病（Alzheimer disease, AD）患者及1例健康对照者行¹⁸F-AV45 PET/CT扫描。结果表明,¹⁸F-AV45合成时间为80 min,不校正合成效率为（17.02±1.52）%（n=6）,产品放化纯度大于95%。临床应用显示¹⁸F-AV45在AD患者大脑皮层摄取弥漫增高,提示大脑皮层β淀粉样蛋白沉积;在健康对照者大脑皮层未见明显摄取,即大脑皮层未见β淀粉样蛋白沉积。TRACERlab FX2 N合成器自动化合成¹⁸F-AV45简便快捷,重复性好,制备出的¹⁸F-AV45产品质量符合临床要求,该合成方法可为¹⁸F-AV45模块合成提供参考。     

3’-脱氧-3’-[^18F]氟代胸腺苷自动化合成效率的影响因素

为提高^18F-FLT合成效率及其纯度,研究了以N—BOC为前体,利用国产多功能合成器自动化合成^18F-FLT时各种因素对合成效率及化学纯度和放化纯度的影响。结果显示,前体的化学量和合成体系中水的残留明显影响^18F-FLT的合成效率。增加N—BOC前体量,可明显提高合成效率;体系中残留水的存在明显降低合成效率;催化剂中碱的含量也会影响合成效率,最佳碱用量为前体与碱的摩尔比为1：1;半制备柱的平衡与否会影响产品的分离效率,从而影响产品的放化纯度,8％乙醇流动相则降低了产品的化学纯度。以上结果提示,使用国产多功能模块,通过优化合成参数,可明显提高^18F-FLT的合成效率,提高放化纯度和化学纯度。