3-苯甲酰氧基-4-苯基-5-α-羟苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮的制备及生物活性初步评价

以3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(1)为原料,通过先酰化3位羟基,再将5位苯甲酰基还原为5-α-羟苄基得标题产物3-苯甲酰氧基-4-苯基-5-α-羟苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(3),两步反应总收率为49.1%。以抑制乙酰胆碱酯酶作为生物活性评价指标,实验结果显示,其对乙酰胆碱酯酶没有抑制作用。     

N-(甲基取代苯基)-N-′(2-羟基-3-萘甲酰基)脲的合成研究

以2-羟基-3-萘甲酸和二氯亚砜为原料合成2-羟基-3-萘甲酰氯,再与甲基取代的苯脲化合物反应得到N-(甲基取代苯基)-N′-(2-羟基-3-萘甲酰基)脲。重点研究了N-(3-甲基苯基)-N-(′2-羟基-3-萘甲酰基)脲的合成工艺条件对产品收率的影响,确定了最佳合成工艺,即以苯为溶剂、三乙胺为缚酸剂,n(间甲基苯脲)∶n(2-羟基-3-萘甲酰氯)∶n(苯)=1∶3∶33,回流温度下反应4 h,产品质量分数97.40%,收率71.5%。在相同条件下合成了N-(2-甲基苯基)-N′-(2-羟基-3-萘甲酰基)脲、N-(4-甲基苯基)-N-(′2-羟基-3-萘甲酰基)脲和N-(3,5-二甲基苯基)-N-′(2-羟基-3-萘甲酰基)脲,质量分数分别为95.72%、97.69%和99.44%,收率分别为47.1%、71.5%和59.7%。通过紫外吸收光谱、红外吸收光谱和质谱等对化合物进行了表征,证明产品结构正确。     

2-乙酰氧基-3-苯基-4-α-羟苄基-N-甲基-γ-内酰胺的合成及活性评价

以2-羟基-3-苯基-4苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺（1）为原料,通过酰化、还原反应合成化合物2-乙酰氧基-3-苯基-4-α-羟苄基-N-甲基-γ-内酰胺（3）,两步反应总收率为63．13％。3对乙酰胆碱酯酶的抑制活性、谷丙转氨酶活性及黄疸指数的影响不明显。1的2位乙酰化对乙酰胆碱酯酶抑制作用和降低谷丙转氨酶作用不明显,对黄疸指数几乎无影响,进一步的结构修饰及活性评价正在进行中。     

11βHSD1抑制剂1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成研究

以4-甲氧羰基哌啶盐酸盐(1)和对三氟甲氧基苯甲酰氯(2)为起始原料,在三乙胺的作用下以92.7%的收率制得1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-甲氧羰基哌啶(3);化合物(3)在羰基二咪唑与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4)作用下,以89.9%的收率制得1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基羰基)哌啶(5);化合物(5)和4-甲氧基苯基溴化镁(6)偶联,以60.1%的收率制得化合物1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶(7)。三步反应总收率50.0%。     

马蹄金素酯类衍生物的合成及表征

以L-酪氨酸为起始原料,在碱性条件下与苯甲酰氯缩合得到N-苯甲酰基-O-苯甲酰基-L-酪氨酸(Ⅰ),收率87%;然后,在氯甲酸异丁酯-N-甲基吗啉(IBCF-NMM)的作用下与L-苯丙氨醇缩合形成具有双酰胺结构的N-(N-苯甲酰基-O-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇(Ⅱ),收率80.7%;经碱水解得N-(N-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇(Ⅲ),收率84.5%;在N,N-二甲基甲酰胺和无水K2CO3的作用下与二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应4 h后得N-(N-苯甲酰基-O-二甲氨基乙基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇(Ⅳ),收率79%;最后,化合物Ⅳ在以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缩合剂的条件下与有机酸反应,合成了以苯丙二肽类化合物马蹄金素〔N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS〕为先导化合物的衍生物共11个,其结构经NMR、ESI-MS进行了确认。     

一步法合成紫外线吸收剂N，N’-二芳基甲脒

以4-氨基苯甲酸乙酯、原甲酸三甲酯和N-甲基苯胺为起始原料在冰乙酸的催化下一步反应合成了紫外线吸收剂N’-(4-乙氧羰基苯基)-N-甲基-N-苯基甲脒,收率93.3%。工艺过程简单,有良好的工业化应用前景。     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼的质量标准,以现行的合成工艺为基础,设计并合成了4种有关物质,(4-((2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯(A),4,4'-(((羰基双(氮烷二基))双(4,1-亚苯基))双(氧))双(N-甲基吡啶酰胺)(B),1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲(C),4,6-双(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(D),并通过MS和1HNMR对其进行结构表征,纯度经HPLC检测均在98%以上,可以作为甲苯磺酸索拉非尼质量控制的对照品。     

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的合成

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺是以2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和水合肼为原料合成的,考察了催化剂中Pt含量,原材料配比,水合肼滴加时间和反应温度N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺收率的影响。在最优条件下,N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的收率为95.0%以上,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。     

对二氯苯和N-甲基-4-氨基丁酸钠的反应动力学

为了探究对二氯苯(DCB)与N-甲基-4-氨基丁酸钠(SMAB)的反应对聚苯硫醚(PPS)聚合反应的影响,采用动力学方法研究PPS聚合条件下DCB与SMAB的反应。通过分析反应网络、简化反应过程,建立产物N,N′-二甲基-N,N′-(1,4-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠、N,N′-二甲基-N,N′-(1,3-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠(均记为d-SPMAB)、N-甲基-N-(3-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(m-SCMAB)、N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(p-SCMAB)和对氯苯酚钠(p-SCP)的生成反应动力学模型;根据质量作用定律、采用稳态假设,推导出各产物的生成反应动力学方程,并运用实验数据进行线性拟合。结果表明：产物d-SPMAB、m-SCMAB、p-SCMAB和p-SCP的生成反应表观活化能分别为168.8、154.5、120.3和131.6 kJ·mol^-1;增大SMAB与DCB物质的量比可以加快反应,但不改变反应机理;水有利于DCB的水解反应,但溶剂化作用会阻碍DCB与SMAB的取代反应。     

EGF受体配基N2S2-Quinazoline的合成

以6-硝基喹唑啉酮为原料,经过氯化亚砜氯化,间碘苯胺连接,氯化亚锡还原,制得6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉,再与氯乙酰氯反应,二硫二氮缩合连接,最后与醋酸汞硫化氢反应脱巯基保护基得到标记前体N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺,主要产物得到核磁和质谱表征,总收率2.5%。