西酞普兰工业化生产的探索

西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁症药物,具有巨大的市场价值。本文在专利US4943590报道的工艺基础上进行改进,以4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯腈为起始原料,以甲苯为溶剂,以对甲苯磺酰氯为酰化试剂,以20%的碳酸钠水溶液为缚酸剂,于0℃反应制备西酞普兰。产品经提纯后,其纯度可达到99.5%以上。该工艺的转化率在99%以上,具有工艺操作条件温和,原料价廉易得,三废排放少的优点,完全可以满足工业化生产的要求。     

苯并呋喃药物及其中间体的制备

苯并呋喃药物(citalopram)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈或1-(4 氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并二氢化呋喃腈(I)及其中间体的制备方法和具体操作如下:     

来曲唑的合成研究

以对甲基苯腈为起始原料,经溴代和两次缩合反应合成1-[双(4-腈基苯基)-甲烯基]-1,2,4-三氮唑,总收率为45.7%。     

一种西他列汀中间体的制备方法

<正>本发明公开了一种西他列汀中间体的合成方法,将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪进行碳碳双键的不对称还原反应转化制得。本发明的制备方法避免了使用贵金属做催化剂,成本低,并且后处理简单,产物收率较高,化学纯度和光学纯度均很高,可顺利用于西他列汀的合成,适合于工业化生产。     

3-(4-氯-5-环戊氧基-2-氟苯基)-4-亚胺基-5-异丙叉基恶唑烷-2-酮的合成

通过 4 氯 5 环戊氧基 2 氟异氰酸苯酯与 2 羟基 3 甲基 3 丁烯腈发生加成环化反应制得除草剂 3 (4 氯 5 环戊氧基 2 氟苯基 ) 4 亚胺基 5 异丙叉基恶唑烷 2 酮。反应分两阶段进行 ,首先在冰水浴中向 2 羟基 3 甲基 3 丁烯腈中滴加 4 氯 5 环戊氧基 2 氟异氰酸苯酯甲苯溶液 ,然后升至室温反应 4h。优化的反应条件为 :三乙胺作催化剂 ,n(4 氯 5 环戊氧基 2 氟异氰酸苯酯 )∶n(2 羟基 3 甲基 3 丁烯腈 ) =1 0∶1 2 ,加料方式为滴加 4 氯 5 环戊氧基 2 氟异氰酸苯酯甲苯溶液 ,第二阶段反应在室温下进行。反应条件优化以后 ,产品收率可由 39%提高到 5 6 %。产品结构用CIMS、1HNMR进行了确定。分离了其中一个副产物 ,并对其结构进行了鉴定。     

帕利哌酮或其药学上可接受的盐基本无杂质

正本文提供了杂质的帕利哌酮、3-[2-[4-[1-(4-氟代-2-羟苯基)甲酰氧基]乙基]哌啶基-1-基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(甲酰氧杂质),3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(脱杂质)和3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-7,8-二氢-6-氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4,9-     

一种SGLT1/2抑制剂的合成工艺

阐述了一种SGLT1/2抑制剂1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖(1)的合成方法。该方法以[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇(2)为原料,经过成环反应得到[(1R,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(3),化合物3经过氢化脱苄得到化合物(1)。该工艺路线操作简单,可操作性强,副反应少,反应收率高,适合工业化生产。     

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑的合成及生物活性

2, 4 二氯苯乙酮经溴化得ω 溴 2, 4 二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇反应并脱水得 2 (2, 4 二氯苯基 ) 2 溴甲基 4 羟甲基 1, 3 二氧戊环,再在常温下与苯甲酰氯反应合成 2 (2, 4 二氯苯基) 2 溴甲基 4 苯甲酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环,然后在 130℃与 1H 1, 2, 4 三唑钠反应 36h,所得产物经水解得 1 [2 (2, 4 二氯苯基 ) 4 羟甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑,再在室温以吡啶作缚酸剂,与甲磺酰氯反应 20h,合成 1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 甲磺酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑,最后与各类羧酸的钾盐反应,合成了 10种 1 [2 (2, 4 二氯苯基 ) 4 酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基 ]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑类化合物。产物的结构经GC MS、IR证实。对目标产物进行了杀菌活性测定,结果表明,各化合物均具有不同程度的生物活性,其中: 1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 (α 甲基苯乙酰氧基)甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑对水稻稻瘟病菌和油菜菌核病菌的抑制率,分别达到 92 1%与 95 6%,对小麦赤霉病菌和瓜类灰霉病菌的抑制率达到 80%以上;1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 对氟苯甲酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基 ]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑对水稻稻瘟病菌和油菜菌核病菌的抑制率分别为 9     

专利信息

清开灵注射液中间体及成品中指标成分含量的测定方法；三氯蔗糖中间体的分析检测方法；用于制备反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]-氧杂并[4，5-C]吡略的中间体化合物；金属有机中间体法制备纳米过氧化锌颗粒的方法；西酞普兰中间体的萃取分离方法     

依折麦布中间体的合成工艺研究

以氟苯和戊二酸酐为起始原料,经傅-克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应,合成了依折麦布(Ezetimibe)的重要中间体(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1,3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1),总收率36.7%,该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高,具有工业化前景。     

一种Zn^2＋离子荧光探针的合成及其荧光性质

以2,3-二氨基甲苯为原料经过氨基保护、澳代、水解等反应制备2,3-二氨基苯甲醇,后者与芳香醛缩合成苯并咪唑,再经Mn02氧化、缩合生成2-（4-（4-（羟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯酚。经1^H—NMR对中间体和目标产物进行结构表征,并研究了产物的紫外、荧光性质,结果表明目标化合物能选择与Zn^2＋进行配位,产生较强的荧光,荧光量子收率为0．64,斯托克斯位移为142nm。     

两种新型磷光金属铱配合物的合成及光电性能研究

以3-甲基-1-(2-氟苯基)咪唑和3-甲基-1-(4-氟苯基)咪唑作为第一配体,2-甲酸吡啶作为第二配体,合成了以铱(III)为内核的两种有机电致磷光材料(o-fpmi)2Ir(pic)(o-fpmi=3-甲基-1-(2-氟苯基)咪唑,pic=2-甲酸吡啶)和(fpmi)2Ir(pic)(fpmi=3-甲基-1-(4-氟苯基)咪唑)。通过核磁1H NMR和液相质谱LC-MS对其结构进行分析确认,并用紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱和循环伏安法测定其光电物理性能,热重分析测定铱配合物的热稳定性。结果表明,(fpmi)2Ir(pic)和(o-fpmi)2Ir(pic)的紫外吸收峰值为231,270,300,360 nm和237,281,315,370 nm,最大荧光发射波长为502 nm和508 nm,主要来源于三重态3MLCT的辐射跃迁,热分解温度为300℃,是一类热稳定性好的蓝绿色发光材料。     

瑞巴匹特的合成工艺改进

由丙二酸二乙酯经亚硝化、还原制备氨基丙二酸二乙酯;再与4-溴甲基喹啉-2-酮经缩合得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙二酸二乙酯;然后在碱催化下水解、脱羧制得抗溃疡药物瑞巴匹特(1)。对瑞巴匹特的合成工艺进行了改进,总收率为71.7%,1结构经IR和1HNMR确证。     

LC-MS/MS鉴定阿齐沙坦降解产物

以1%甲酸溶液-乙腈为流动相,经C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）分离,通过串联ESI质谱在线检测,获得相关的色谱和质谱信息。根据研究结果推测光降解主要产物为1-（（2＇-1H-双吖丙啶-3-基-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸,酸降解主要产物为2-氧代-3-（（2＇-（5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑酮-3-基）-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸。     

Evaluation of 5H-Thiazolo[3,2-α]pyrimidin-5-ones as Potential GluN2A PET Tracers

We describe here our efforts to develop a PET tracer for imaging GluN2A-containing NMDA receptors, based on a 5H-thiazolo[3,2-α]pyrimidin-5-one scaffold. The metabolic stability and overall properties could be optimized satisfactorily, although binding affinities remained a limiting factor for in vivo imaging. We nevertheless identified 7-(((2-fluoroethyl)(3-fluorophenyl)amino)-methyl)-3-(2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)-2-methyl-5H-thiazolo-[3,2-α]pyrimidin-5-one ([¹⁸F] 7b ) as a radioligand providing good-quality images in autoradiographic studies, as well as a tritiated derivative, 2-(7-(((2-fluoroethyl)(4-fluorophenyl)amino)methyl)-2-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-α]pyrimidin-3-yl)cyclopropane-1-carbonitrile ([³H₂] 15b ), which was used for the successful development of a radioligand binding assay. These are valuable new tools for the study of GluN2A-containing NMDA receptors, and for the optimization of allosteric modulators binding to the pharmacophore located at the dimer interface of the GluN1-GluN2A ligand-binding domain.     

新型杀螨剂螺螨甲酯的合成研究

以环戊酮为起始原料,经加成、醇解、取代、环合等反应制备得3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-l-氧杂螺[4,5]-壬-3-烯-4-醇,再与3,3-二甲基丁酰氯反应得3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-l-氧杂螺[4,5]-壬-3-烯-4-基-3,3-二甲基丁酸酯(螺螨甲酯),5步反应总收率大于57.0%(以环戊酮计),含量96.0%以上。工艺路线适合产业化生产螺螨甲酯。     

(R)-5-扁桃酰基-3-对甲基哌嗪苯甲酰基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑的合成工艺改进

以甘氨酸为起始原料,经Micheal反应、酯化、氨基保护、环合、得3-氨基-4,6-二氢吡咯并[3,4,c]吡唑-5(1H)-叔丁氧羰基,再经酰化、脱boc保护,生成的化合物与扁桃酸酰化、脱保护得(R)-N-5-(2-甲氧基-2-苯乙酰)-3-([4-(4-甲基哌嗪)苯甲酰基]氨基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑,总收率为24.5%。     

（R，R）-2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷的合成

（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷是莫西沙星合成过程中的一个副产物,对莫西沙星成品质量有较大影响。本文以8-苄基-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷为起始原料,经L-（＋）-酒石酸拆分,Pd／C催化加氢脱苄基,纯化制得含量〉99．5％的（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷,总收率66．5％,并优化了合成工艺。     

（3R，4R）-3-[（1’R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成

以化合物（3S，4S）-3-[（1’R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮为主要原料，以卟啉锰为催化剂，经氧化脱羧，再由03氧化脱保护基制得（3R，4R）-3-[（1’R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮（4AA），两步反应总收率达到83．7％。采用卟啉锰做催化剂进行脱羧氧化反应，使该步反应收率达到了93．O％。用FT-IR、^1HNMR对最终产物结构进行了表征。