苯甲酰胺类多巴胺D2受体显像剂18F-Fallypride的制备和生物分布

以(s)-(-)-N-(1-烯丙基吡咯烷-2-氨基甲基)-5-(3-磺酰基)-2-3-二甲氧基苯甲酰胺为氟标记前体,用K222催化进行氟标记,合成了(s)-(-)-N-(1-烯丙基吡咯烷-2-氨基甲基)-5-(3-18F)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺(18F-Fallypride).考察标记物的放化纯度及稳定性,并进行ICR小鼠体内分布特性研究.结果显示,18F-Fallypride 的放化产率为40.75%,合成时间40 mim,放化纯度大于97%,标记物的生理盐水溶液室温放置4 h,放化纯大于95%.小鼠静脉注射18F-Fallypride后120 min,纹状体/小脑高达14.27.18F-Fallypride进入血液后很快被组织摄取,其中以肾的早期摄取最高(9.91±1.24)%ID-g-1,各脏器的清除均较快(T1/2＜1 h),骨的摄取率随时间的延长而增加.     

多巴胺D2受体显像剂99Tcm-m-Br-p-EBZM的合成

以与多巴胺有较高亲和力的2-溴-4-(1-乙基-吡咯烷基-2-甲基)-氨甲酰基-5-甲氧基-苯胺为母体进行结构改造,再与L,L-乙撑基胱氨酸二聚物(L,L-ethylenecysteine dimer,ECD)分子偶联合成了标记前体m-Br-p-EBZM,再通过两步法进行99Tcm标记,制备99Tcm-m-Br-p-EBZM,并对其进行了稳定性的考察.结果成功制备了99Tcm-m-Br-p-EBZM,放化纯度＞98%,且有较好的稳定性和较高的脂溶性.表明99Tcm-m-Br-p-EBZM可能成为理想的多巴胺受体显像剂.     

125Ⅰ标记多巴胺D3受体显像剂的合成

制备了125I标记的具有多巴胺D3受体潜在活性的核药物125I-7-OH-PIPAT(7-羟基-2-(N-丙基-N-3'-碘-2'-烯丙基)氨基四氢萘满).从化合物2,7-二羟基萘开始,经过多步反应合成出125I-7-OH-PIPAT的前体,并对它进行125I标记.125I-7-OH-PIPAT经分离纯化后,检测结果为:放射化学产额为57%,放化纯度大于86%.     

多巴胺D2受体显像剂Epidepride的合成及其^131I标记

以3－甲氧基水杨酸为原料合成了Epidepride[S-(-)-N-[1-乙基－2－吡咯烷基]-5－碘－2,3－二甲氧基基甲酰胺]及其标记前体（S－（－）－5－（三正丁基锡）－N（1－乙基－2－吡咯烷基）甲基]2,3-二甲氧基苯甲酸酰胺）,并采用双氧水法对标记前体进行^131I标记,获得了^131I-epidepride,标记率和放化纯度均大于95％。132I-epidepride溶液体外稳定性好,4℃放置15d放化纯度仍大于90％。^131I-epidepride与D2受体亲和力高,大鼠脑内纹状体与小脑的摄取比在320min时高达237;在脑内纹状体的吸收可被Spiperone安全阻断。因此,^131I－epideride有望成为多巴胺D2受体SPECT显像剂。     

多巴胺D2受体显像剂99Tcm-mEBZM生物学评价

将ECD(L,L-ethyl cysteinate dimer)分子与对多巴胺D2受体具有较高亲和力的苯酰胺分子(BZM)偶联,制备99Tcm-mEBZM,并研究了99Tcm-mEBZM在大鼠和小鼠体内的生物分布.结果显示,99Tcm-mEBZM具有较高的体外稳定性和较高的脂溶性,在小鼠的生物分布中呈现较高的进脑量(2 min时为2.97%ID@g-1),小鼠与大鼠的纹状体/小脑比值可达到1.55,提示标记物与纹状体的结合具有特异性.     

5-羟色胺受体显像剂18F-MPPF的合成和标记

报道了5-羟色胺(5—HTlA)受体显像剂4-[^18F]氟—N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1—哌嗪基乙基]-N—2吡啶基-苯甲酰胺(^18F-fluor-N-[2-[1-(2-methoxyphenyl)]-1-PiPenninyl]ethyl—N-2-Pridinyl—benzaInide,^18F-MPPF)的合成和标记。标记前体MPPN02和各步合成中间体均由红外、元素分析、核磁共振和质谱确证;采用两种加热方法进行氟代亲核置换标记反应。结果显示,微波法标记的放化产额(34％—50％,n＝10)明显比油浴加热标记法(8％一24％,n＝10)高,反应时间(40-50min)也比油浴加热标记法(70—40min)短,用TLC和HPLC检测放射化学纯度(RCP)均大于95％,可用于临床前研究。     

多巴胺D2受体显像剂^125I—IBZM的合成与标记

合成了标记前体Ｓ－（－）－２－羟基－６－甲氧基－Ｎ－［（１－乙基－２－吡咯烷基）甲基］苯甲酰胺（Ｓ－（－）－ＢＺＭ）。光谱数据与结构相符。以Ｓ－（－）－ＢＺＭ为前体，用１２５Ｉ－ＮａＩ标记，成功地制备了Ｓ－（－）－３－１２５Ｉ－２－羟基－６－甲氧基－Ｎ－［（１－乙基－２－吡咯烷基）甲基］苯甲酰胺（Ｓ－１２５Ｉ－ＩＢＺＭ）。标记率大于８０％，放射化学纯度大于９０％，整个制备过程仅需４５ｍｉｎ，利于药盒化生产。     

多巴胺D2受体显像剂99Tcm-MBZM的合成及生物性能评价

本工作以舒必利(Sulpiride)为分子模型,在芳环的5位上引入巯基(替代磺酰胺基)合成了(S)-(-)-5-巯基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺 [简写为MBZM ]左旋异构体.通过"3+1"(二元混合配体络合)方案,合成了一种新的D2受体显像剂99Tcm-MBZM.其在大鼠体内的生物分布实验结果显示,99Tcm-MBZM在血液中的清除较快,30 min后降到0.444 %ID/g;在肝和肾脏中的放射性则持续较高,30 min后仍分别达2.148和2.184 %ID/g;在脑中的摄取量偏低,2 min 时仅为0.145 %ID/g.因此99Tcm-MBZM不能作为脑受体显像剂.     

帕金森病模型大鼠经药物治疗前后脑D2受体与多巴胺含量的研究

应用＾１２５Ｉ－ＩＢＺＭ大鼠脑Ｄ２受体放射自显影，高效液相－电化学检测器检测纹状体多巴胺（ＤＡ）及其代谢产物含量，对经美多巴治疗前后的帕金森病（ＰＤ）模型大鼠进行对照性研究。结果表明：经美多巴治疗后损毁侧纹状体／小脑＾１５２Ｉ－ＩＢＺＭ摄取比值为７．２３±０．６７，比健侧增高１７．２２±３．９４％，但与治疗前组及治疗白对照组比较，明显下降（Ｐ〈０．０１）；美氏巴治疗组损毁侧纹状体ＤＡ等含量较治疗前     

多巴胺D2受体显像剂∧99Tc∧m—MBZM的合成及生物性能评价

本工作以舒必利（Sulpiride)为分子模型,在芳环的5位上引入巯基（替代磺酰胺基）合成了（S）-（-）-5-巯基-N-［（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基］-2-甲氧基苯甲酰胺［简写为MBZM］左旋异构体。通过“3 1”（二元混合配体络合）方案,合成了一种新的D2受体显像剂∧99Tc∧m-MBZM,其在大鼠体内的生物分布实验结果显示,∧99Tc∧m- MBZM在血液中的清除较快,30min后降到0.444%ID/g;在肝和肾脏中的放射性则持续较高,30min后仍分别达2.184%ID/g;在脑中的摄取量偏低,2min时仅为0.145%ID/g,因此∧99Tc∧m-MBZM不能作为脑受体显像剂。     

吗啡戒断大鼠脑多巴胺转运蛋白及D2受体的研究

采用多巴胺转运蛋白(DAT)示踪剂125I-甲基-3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸酯(β-CIT)及D2受体示踪剂125I-左旋-3-碘-2-羟基-6-甲氧基-N[(1-乙基-2-比咯烷)甲基]苯酰胺(IBZM)探讨吗啡戒断前、后大鼠脑突触前、后多巴胺(DA)系统的变化.吗啡戒断1、2、3天组大鼠(各10只)分别于连续给予吗啡(20mg/kg)8天后停止给予吗啡1、2、3天再进行实验;吗啡(20mg/kg)组及生理盐水对照组大鼠各12只;对照组大鼠只给予腹腔注射0.3 mL生理盐水,共计8天.将吗啡组、戒断1、2、3天组及生理盐水对照组大鼠各进一步随机平均分为两组,分别用于125I-IBZM、125I-β-CIT脑内分布研究.结果:(1)吗啡戒断组大鼠自戒断第2天开始出现明显的腹泻症状,同时还伴有叩齿及寒战等症状出现.(2)在20mg/kg吗啡及戒断组的125I-β-CIT脑内分布中,吗啡组在纹状体(ST)、伏隔核(NAC)的分布明显高于戒断1、2、3天组和对照组(P＜0.05),在额叶(FC)、海马(HIP)的分布也高于戒断组及对照组(P＜0.05).戒断1、2、3天组在ST、NAC及HIP的分布与对照组比较差异无显著性(P＞0.05).(3)125I-IBZM在吗啡依赖及戒断组的脑内分布显示:吗啡组在ST、NAC的分布明显低于戒断1、2、3天组和对照组(P＜0.05);在HIP及皮层的分布也低于对照组及戒断各组(P＜0.05 ).戒断1、2、3天组在ST、NAC的125I-IBZM分布增加逐渐增高,其中戒断各组在ST的分布均低于对照组(P＜0.05);在NAC戒断1天组仍低于对照组(P＜0.05),而戒断2、3天组125I-IBZM在NAC的分布与对照组比较差异无显著性(P＞0.05).由此可得出结论:吗啡戒断组大鼠出现了明显的戒断症状.在吗啡依赖中ST、NAC及HIP等的DAT出现了上调,D2受体则出现一种下调的低敏状态,吗啡戒断使这种增高DA能的活动及DAT回落并趋于正常范围,并使NAC及ST下调的D2受体逐渐回升.     

苯丙氨酸衍生物的合成、~(18)F标记及其生物学评价

应用正电子核素18F对4-(2-氟乙氧基)苯甲酰基苯丙氨酸甲酯(Methyl-2-(4-(2-fluoroethoxy)benzamido)-3-phenylpropanoate,MFBPA)及4-(2-氟乙氧基)苯甲酰基苯丙氨酸(2-(4-(2-fluoroethoxy)benzamido)-3-phenylpropanoic Acid,FBPA)进行标记,分别得到18F-MFBPA和18F-FBPA,并初步研究了18F-MFBPA和18F-FBPA的体外、体内稳定性和生物分布1。8F-MFBPA的标记率为23%~41%1。8F-MFBPA和18F-FBPA经HPLC分析,放化纯度均99%。分别随机选取20只荷S180瘤昆明小鼠,经尾静脉注射18F-MFBPA或18F-FBPA,计算主要组织中的放射性摄取率,对18F-MFBPA和18F-FBPA与18F-FET和18F-FDG的生物分布进行比较。结果表明,18F-FBPA更具有良好的生物性质,有望成为恶性肿瘤的正电子显像剂。     

Synthesis and biological evaluation of 18F-FB-NGA as a hepatic asialoglycoprotein receptor PET imaging agent

Abstract Asialoglycoprotein receptor （ASGP-R） is a hepatic membrane receptor that uniquely exists on the surface of mammalian hepatocytes, and has been used as target of liver functional imaging agents for many years. We labeled the Galactosyl-neoglycoalbumin （NGA） with 18F to get a PET molecular probe 18F-FB-NGA and evaluated its ability as a liver functional PET imaging agent. The 18F-FB-NGA was prepared with NGA by conjugation with N- succinimidyl-4-18F-fluorobenzoate （18F-SFB） and purified with PD-10 desalting column. The radiolabeling yield and radiochemical purity of 18F-FB-NGA were determined by radio-HPLC. Starting with 18F-F-, the total time for 18F-F/3 -NGA was about 120± 10 min. The decay-corrected radiochemical yield is about 25-30%. The radiochemical purity of purified 18F-FB-NGA was more than 98%. Labeled with 185-1850 MBq 18F-SFB, the specific activity of 18F -FB- NGA was estimated to be 7.8-78.3 TBq/mmol. Biodistribution of 18F-FB-NGA in normal mice was investigated after injection through the tail vein. The results showed that the liver accumulated 39.47±3.42 and 12.12±6.11%ID/g at 10 and 30 min after injection, respectively. Dynamic MicroPET images in mice were acquired with and without block after injection of the radiotracer, respectively. High liver activity accumulation was observed at 5 min after injection in normal group. On the contrary, the liver accumulation was significantly lower after block, indicating the specific binding to ASGP-R. J SF-FB-NGA is probably a potential PET liver imaging agent.     

肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐的自动化合成

为研究肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)的自动化合成工艺,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及HPLC系统分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间约50 min,未校正放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要.     

叶酸受体PET显像剂18F-叶酸对氟苯乙酮酯的合成

在冷试验确定最佳反应条件、鉴定反应产物的基础上,对硝基苯乙酮采用亲核法进行18F标记,经溴代、酯化将标记物与叶酸偶联,生成18F-叶酸对氟苯乙酮酯,实现叶酸的18F标记.18F-叶酸对氟苯乙酮酯与叶酸结合蛋白的结合特性及在荷瘤裸鼠体内的分布结果显示:18F-叶酸对氟苯乙酮酯能够与叶酸的结合蛋白β-乳球蛋白特异性结合,在荷瘤裸鼠的肿瘤组织有聚集现象.表明合成的18F-叶酸对氟苯乙酮酯标记率高、稳定性好,且由于不直接对叶酸分子进行氟标记,避免了高温对结构的破坏.合成的衍生物能够与β-乳球蛋白特异结合.通过肿瘤表面过度表达的叶酸受体介导,浓集于肿瘤组织,用于肿瘤的PET显像.