富马酸替诺福韦二吡呋酯关键中间体的合成工艺研究

(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇是富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键手性中间体。以腺嘌呤和(R)-环氧丙烷为起始原料合成(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇,考察了(R)-环氧丙烷用量、反应温度、催化剂、腺嘌呤浓度、析晶溶媒和析晶温度对目标化合物产率和纯度的影响,确定最佳的反应条件如下:(R)-环氧丙烷与腺嘌呤的摩尔比为1.75∶1、反应温度为85℃、催化剂为NaOH、腺嘌呤浓度为1.38mol.L-1、析晶溶媒为异丙醇-DMF-甲醇(4∶2∶1)、析晶温度为-20℃,此条件下(R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇的产率为69%、纯度为98.6%。该法操作简单,产率高,产品后处理容易,易于工业化生产。     

富马酸丙酚替诺福韦片具有区分力溶出曲线的研究

目的:以参比制剂为参照建立富马酸丙酚替诺福韦片具有区分力的溶出曲线测定方法,并考察自制制剂与参比制剂体外溶出曲线的相似性.方法:采用中国药典2020四部通则0931第一法(转篮法),以pH值2.0介质、pH值4.5介质、pH值6.8介质和纯化水为溶出介质,介质体积为500 mL,转速为100 r/min,照高效液相色谱...     

浅析富马酸丙酚替诺福韦片制备工艺改进可行性

目的:探索富马酸替诺福韦片制备工艺改进可行性。方法:采用粉末直压工艺制备富马酸替诺福韦片,以中间体物料流动性及自制片与原研片溶出曲线比对为指标。结果:粉末直压工艺中间体物料流动性良好,自制片与原研片在各介质中溶出曲线相似因子大于50%。结论:粉末直压法制备富马酸替诺福韦片工艺可行。     

替诺福韦艾拉酚胺的合成

初步总结设计了一条替诺福韦艾拉酚胺的合成工艺路线,以R-环氧丙烷与腺嘌呤为起始原料,得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA),再经与对甲苯磺酰氧甲基苄基苯基膦酸酯、丙氨酸异丙酯反应得到替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。该方法采用廉价的R-环氧丙烷替代价格昂贵的R-碳酸丙烯酯,使得工艺更为廉价、简洁。     

富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成

该文对以R-碳酸丙烯酯为原料的富马酸替诺福韦二吡呋酯合成工艺进行了改进。改进的反应步骤是采用微波辅助盐酸加快磷酸酯水解,乙醇镁促进烷基化反应,和碘甲基碳酸异丙酯作为有效酯化试剂。改进后的合成工艺总收率从24%提高到33.5%。并且对环境污染较少和总成本较低,适合于工业化生产。     

多替拉韦关键中间体的合成工艺优化

以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为起始原料,经N,N-二甲基甲酰胺-二甲基羧醛(DMF-DMA)缩合、氨基乙醛缩二甲醇取代后,与草酸二甲酯在甲醇钠催化下环合,最后在氢氧化锂甲醇溶液中经单酯水解得多替拉韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸粗品,经乙酸乙酯/正庚烷...     

HPLC法测定富马酸替诺福韦二吡呋酯中的对甲苯磺酸

目的:建立HPLC法测定富马酸替诺福韦二吡呋酯中对甲苯磺酸的方法。方法:采用C18(4.6m m×250mm×5μm)色谱柱;流动相A:乙腈/0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲盐溶液=5/95;流动相B:乙腈,梯度混合;检测波长为230 nm;流速为0.8 mL/min;柱温为25℃;进样量为10μL。结果空白溶剂不干扰对甲苯磺酸的测定,各目标峰之间的分离度良好,定量限(RSD <5.0%)、检测限(RSD <10.0%)、重复性(RSD<5.0%)均符合要求,且检测限<5ppm,方法灵敏度较好。结论 :本方法准确、可靠,可用于富马酸替诺福韦二吡呋酯中的对甲苯磺酸测定。     

Cobicistat关键中间体的合成工艺研究

以2-甲基硫代丙酰胺为原料,经过3步反应得到Cobicistat关键中间体(S)-1-(2-异丙基噻唑-4-基)甲基-1-甲基-3-(2-氧代四氢呋喃-3-基)脲,反应总收率为52.7％[以2-甲基硫代丙酰胺(2)计].中间体及产物结构经1HNMR、ESI-MS表征.确定了合成中间体4的适宜物料比为:n(甲胺盐酸盐):...     

替诺昔康中间体的合成

以3-氯磺酰基-2-甲氧羰基噻吩为原料,用甘氨酸甲酯盐酸盐代替肌氨酸甲酯盐酸盐,经缩合、闭环、与硫酸二甲酯进行N-甲基化反应合成了替诺骨康的中间体4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物。通过^1H NMR确认了产物的结构。     

盐酸埃克替尼关键中间体的合成工艺改进

4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4是盐酸埃克替尼合成中的一种重要中间体。本文对其合成工艺进行改进,选择N,N—二甲基甲酰胺(DMF)为催化剂,三氯氧磷为氯化剂,确定适当的配比,使反应收率提高至86%。     

替诺福韦前药设计合成及初步代谢

以替诺福韦（PMPA）为原料,经氨基保护,酰化,缩合,脱保护,成盐得到目标产物。共合成了八个化合物（Ⅲa～Ⅲh）,收率为16.1%～40.7%。探讨了制备化合物Ⅱ时,不同碱性试剂对化合物Ⅰ转化率的影响;考察了乙酸与前药母体成盐比例问题。得到了最优化的实验条件为：碱性试剂选用三乙胺;乙酸与前药母体成盐物质的量之比为0.74～0.93∶1。得到的化合物经ESI-MS、1HNMR对化合物进行了结构表征。通过初步活性研究筛选出一个潜在化合物Ⅲh（替诺福韦二羟丙酮乙二醇缩酮酯）,与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比,化合物Ⅲh体外大鼠和人血浆中稳定性分别提高了2倍和2.5倍。化合物Ⅲh在小鼠体内肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(47314.75±10128.11)(μg•h)/L和(21670.64±8964.98) (μg•h)/L,而TDF在肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(213269.79±10750.47) (μg•h)/L和(46379.24±3944.65)(μg•h)/L。该前药表现出一定的肝靶向性,并降低了肾毒性,具有一定的开发前景。     

咗替平关键中间体的合成研究

从2-氯苯乙酮以及对氯苯硫酚出发,经过金属催化的偶联反应、Willgerodt-Kindler 重排反应、水解反应、分子内环合反应等四步反应合成咗替平的关键中间体8-氯-二苯骈噻庚酮。其中,偶联反应采用碘化亚铜-脯氨酸的催化体系,可以反应温度降至100 ℃,从而使得偶联反应的收率提高至85%;而Willgerodt- Kindler重排反应以及水解反应则采用一锅法,中间不经过提纯处理;四步总摩尔收率为40%,得到的最终产物结构通过IR、MS和H 1NMR进行了表征。     

咗替平关键中间体的合成研究

从2-氯苯乙酮以及对氯苯硫酚出发,经过金属催化的偶联反应、Willgerodt-Kindler 重排反应、水解反应、分子内环合反应等四步反应合成咗替平的关键中间体8-氯-二苯骈噻庚酮。其中,偶联反应采用碘化亚铜-脯氨酸的催化体系,可以反应温度降至100 ℃,从而使得偶联反应的收率提高至85%;而Willgerodt- Kindler重排反应以及水解反应则采用一锅法,中间不经过提纯处理;四步总摩尔收率为40%,得到的最终产物结构通过IR、MS和H 1NMR进行了表征。     

丙草胺及中间体的合成述评

本文主要介绍丙草胺及其中间体２，′６′－二乙基－Ｎ－（２－丙氧基乙基）苯胺的合成路线和合成实例，并对各合成路线和方法进行了讨论。     

佐替平关键中间体的合成

从2-氯苯乙酮以及对氯苯硫酚出发,经过金属催化的偶联反应、Willgerodt-Kindler重排反应、水解反应、分子内环合反应等4步反应合成佐替平的关键中间体8-氯-二苯并噻庚酮。其中,偶联反应采用碘化亚铜-脯氨酸的催化体系,可以将反应温度降至100℃,从而使偶联反应的收率提高至85%;而Willgerodt-Kindler重排反应以及水解反应则采用一锅法,中间不经过提纯处理;4步总收率为40%,得到的最终产物结构通过IR、MS和1HNMR进行了表征。     

替卡格雷关键中间体一种新合成方法

替卡格雷合成工艺中需要一种关键中间体2-((3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基-2,2-甲基四氢-3AH-环戊基[D][1,3]并二氧-4-氧)乙酸酯,目前对该中间体的制备虽有较多的研究报道,但均存在步骤较长、原料难得、收率偏低、污染严重等诸多问题,不利于工业化生产。研究所采用的工艺路线选择更易得到的起始原料3-氨基-5,5,7,7-四异丙基-4,6,8-三氧杂-5,7-硅杂环-环戊醇,特定邻二醇羟基保护剂有效避免活性氨基引发的副反应,减少杂质生成,通过草酸盐化处理易于运输及存储,含量达到99.74%,适合工业化生产。     

卡非佐米关键中间体的合成

对卡非佐米关键中间体的合成工艺进行了改进,以L-苯丙氨酸甲酯为起始物料,经酰胺缩合、脱保护、水解等多步反应得到得到卡非佐米的关键中间体2-吗啉基乙酰-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸,总收率达到56.0%。其结构经1 H-NMR和MS(ESI)确证。该工艺条件温和,操作简便,适合工业化生产。     

西他列汀关键中间体的合成研究

水合肼(2)经三氟乙酸乙酯和氯乙酰氯取代反应,Vilsmeier试剂关环,得中间体3,再经乙二胺取代,盐酸乙醇关环制得西他列汀关键中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑-[4,3-a]并吡嗪盐酸盐(1),其结构经¹H NMR和MS确证,总收率达55%。此反应条件温和,同时避免含磷废水产生,更适合工业化生产。