（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺的合成

为了解决（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺合成工艺中操作较复杂,产率低的问题,以2\|乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛为起始原料,经曼尼希反应、硼氢化钠还原和S\|(+)\|扁桃酸拆分合成（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺.采用单因素分析方法考察了浓盐酸的用量、投料比、反应时间对产物收率的影响,得到各步反应的最佳工艺条件:曼尼希反应的最佳投料比为n(2\|乙酰噻吩)∶n(浓盐酸的用量)=15∶1,产物收率可达90.6%;还原反应在25 ℃下,投料比为n(3\|二甲胺基\|1\|(2\|噻吩基)\|1\|丙酮盐酸盐)∶n(硼氢化钠)=1∶0.55,反应6 h时效果最佳;拆分反应的最佳条件是反应温度85 ℃,反应45 min.优化后反应的总收率可达60.3%,目标产物经核磁共振氢谱、质谱确认.该合成工艺原料便宜易得,反应条件温和,工艺操作简便适合工业化生产.     

一种草铵膦新型中间体的合成和表征

设计并合成了一种草铵膦的新型中间体2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸。以乙酰氨基丙二酸二乙酯为初始原料,经水解,缩合反应得到终产物。该路线的反应条件如下:水解反应时,NaOH和原料摩尔比为1.02∶1,反应温度25 ℃~30℃,最佳反应时间16 h,中间物单乙酯的收率85.3%;缩合反应时,最佳投料摩尔比为n（单乙酯）∶n（膦醛）∶n（吡啶）∶n（乙酸酐）=1.1∶1∶10∶（3~4）时,缩合产物收率74%。最后对产物2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸经1H NMR,13C NMR,31P NMR进行了表征。通过优化反应条件,总收率达到 63.1%,该路线工艺简单,条件温和,适合工业生产。     

N-烷基-氨基丙烯酸酯的合成新方法研究

研究了以乙酸乙酯、甲酸乙酯、氢化钠、胺等简单化合物为原料经两步一锅煮的方法合成β-烯胺酯,并考察了溶剂、投料比、碱等条件对反应收率的影响,得到了较优的反应条件:甲苯为溶剂,投料比为n(乙酸乙酯)∶n(氢化钠)∶n(甲酸乙酯)∶ n(胺盐酸盐)=1.0∶1.0∶1.2∶1.2,得到目标产物β-烯胺酯的收率为73％.用不同胺的盐酸盐参与反应,以中等收率得到相应的N-烷基-氨基丙烯酸酯.仲胺选择性得到反式产物,伯胺得到顺反异构混合物,并以顺式产物为主.     

3-（3,5-二溴-4-羟基苯基）-2-羟基丙酸甲酯的合成

以酪氨酸为原料,碱性（NaOH）条件下与溴化苄反应7 h,采用EDTA-Na的水溶液洗涤粗品得O-苄基酪氨酸（Ⅱ）,n（O-苄基酪氨酸）∶n（亚硝酸钠）∶n（浓硫酸）=1∶3∶5,亚硝酸钠滴加时间20-30 min,反应温度0-5℃,得中间体3-（4-苄氧基苯基）-2-羟基丙酸（Ⅲ）,经酯化、催化氢化脱苄基、溴化反应得目标产物3-（3,5-二溴-4-羟基苯基）-2-羟基丙酸甲酯（Ⅵ）,总收率43.6%,其结构经1HNMR和LC-MS表征。     

2,5-二取代1,3,4-噻二唑的合成

以5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑为原料,经过氨基酰基化、氯气氧化制得5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰氯,该化合物与N-甲基哌嗪、苯胺反应,合成两个未见报道的目标产物:5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(N-甲基哌嗪磺酰胺)和5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(磺酰苯胺)。结果表明:原料酰基化的最佳条件为:物料的物质的量之比n(噻二唑)∶n(乙酸酐)=1∶1.25,反应温度为70℃,冰醋酸12 mL条件下,薄层色谱点板跟踪反应进程,目标产物収率为88%以上;目标化合物的最佳条件为:乙醇作溶剂,物料比1∶2,薄层色谱点板跟踪反应进程,室温条件下目标产物收率在88%以上,产品纯度均在97%以上。并利用IR1、H-NMR、LC-MS对目标产物进行表征。     

奥氮平合成新工艺研究

研究了以硫、丙醛以及丙二腈为原料,经关环反应、还原反应、缩合反应制得奥氮平的新工艺．考察了反应试剂、缩合剂、反应物配比、反应温度等因素的影响,得到了最佳工艺组合：关环反应温度取20～25℃;缩合反应以氢氧化钾为缩合剂,用邻硝基氟苯替代邻硝基氯苯合成关键中间体2-（邻硝基苯胺基）-3-氰基-5-甲基噻吩;2-（2-硝基苯胺基）-3-氰基-5-甲基噻吩与二氯亚锡投料比1：4．0,还原关环产物与N-甲基哌嗪投料比1：8．0．在优化条件下,奥氮平总收率为38％．     

噻唑-4-甲酸的合成

以L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料,经缩合酯化得到噻唑烷-4-甲酸甲酯,再在二氧化锰作用下氧化合成噻唑-4-甲酸甲酯,水解得到噻唑-4-甲酸。氧化反应最佳反应条件为n（噻唑-4-甲酸甲酯）∶n（MnO2）=1∶23、MnO2活化温度为300℃、80℃反应48h。氧化反应收率为80.8%。     

β-亚甲基苯乙醇的合成工艺

针对伊亚甲基苯乙醇合成工艺中反应条件较苛刻、操作较复杂、产物难分离纯化和总收率偏低的问题,以苯乙醛为原料,经亚甲基化反应和均相氢转移还原反应两步合成了β-亚甲基苯乙醇．分别考察了两步反应投料比、催化剂的用量和反应温度等条件对产物收率的影响．结果表明,亚甲基化反应在50℃,投料比为n（苯乙醛）：”（甲醛）：n（二甲胺盐酸盐）-1：1．2：0．2的条件下反应16h最佳,反应液经减压蒸出甲醛、异丙醇和水,中间产物无需进一步纯化,直接用于还原反应;氢转移还原反应于60～65。C下反应12h,投料比”（a-亚甲基苯乙醛）：n（异丙醇铝）=1：0．1,反应液用乙酸乙酯和水萃取、纯化,得到伊亚甲基苯乙醇．产物的总收率可达86％,纯度98．5％以上,其结构经核磁共振氢谱确认．该合成工艺反应条件温和、操作简单、产物易于分离和纯化、收率高,具有一定的工、Ip化价值．     

改进的（S）-3，3’-二（吡咯烷甲基）-八氢联萘酚合成方法

（S）-3,3’-二（吡咯烷甲基）-八氢联萘酚可广泛应用于不对称催化反应和手性分子识别,但其合成方法仍有待改进。以（S）-联萘酚为原料,通过环境友好的两步反应在乙醇溶剂中合成了（S）-3,3’-二（吡咯烷甲基）-八氢联萘酚。在（S）-联萘酚的氢化反应中,研究了钯的负载量及其回收套用,发现在质量分数1%~5%（钯净含量占原料）的钯炭催化剂的作用下,反应收率均几乎定量,但所需反应时间不同。在类曼尼希反应中,开发了改进的合成方法,不仅溶剂更为绿色,而且后处理方法更为简单、高效和省时,产品收率高达97.9%。     

α-硫辛酸及其R型异构体的合成

以6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠为起始原料,甲醇和水作为溶剂合成中间产物硫辛酸乙酯,水解酸化得外消旋α-硫辛酸。外消旋产物利用R-（＋）-α-甲基苄胺为拆分剂,在甲苯溶剂中考察不同原料配比下ALA的手性拆分效果,确定了最佳的拆分条件。结果表明：在反应温度40℃,甲苯溶剂量30 mL,n（PEA）∶n（ALA）=0.5∶1的条件下,进行非对映体盐法拆分,产物（R）-（＋）-ALA的收率达到53.0%,旋光纯度达到98.6%。其结构经1H NMR、GC-MS和IR表征。     

4-甲基-2-肼基苯并噻唑合成工艺研究

研究了4-甲基-2-肼基苯并噻唑改进合成工艺.邻甲基苯基硫脲(简称苯基硫脲)溶于二氯乙烷中,然后通入氯气,生成4-甲基-2-氨基苯并噻唑盐酸盐(简称AMBT盐酸盐).然后以AMBT、AMBT盐酸盐和水合肼为原料,乙二醇为反应溶剂,通过取代反应合成4-甲基-2-肼基苯并噻唑.产品及重要中间体经红外光谱、核磁共振确定并经气相色谱测定产品纯度为98.2%,收率达到90.3%.综合考虑了影响反应的因素:成环反应试剂的选择、投料比、溶剂量、反应时间和反应温度.最佳反应条件:采用氯气来替代SOCl2或KBr,AMBT与水合肼的摩尔比为1∶6.5,乙二醇15 mL,取代反应时间为7 h,反应温度115℃.该路线工艺条件温合,操作简单,产品含量高,具有较好的社会效益和经济效益,适合工业化生产.     

磷霉素（R）-1-苯乙胺盐合成工艺的优化

通过正交试验法优化磷霉素（R）-1-苯乙胺盐的合成工艺。以顺丙烯膦酸为原料,考察了反应温度、催化剂用量、原料物质的量比、反应时间等影响因素对收率的影响,以收率、光学纯度作为综合评价指标,进行正交设计试验,确定最佳合成方案。确定适宜的合成工艺条件为:反应温度65 ℃、催化剂用量15%、原料物质的量比1∶1、反应时间3 h,在此条件下,磷霉素（R）-1-苯乙胺盐收率达47.3%。催化剂R重复套用5次,其催化活性基本保持一致。验证试验表明:按照正交设计得出的最优方案,制备磷霉素（R）-1-苯乙胺盐的综合收率比现有工艺的收率提高12.3%,并在此基础上解决了催化剂难以回收的问题。     

2,5-二[（3-羟丙基）氨基]-1,4-苯醌的合成

以对苯二酚和3-羟基丙胺为原料,甲醇为溶剂合成2,5-二[（3-羟丙基）氨基]-1,4-苯醌。对反应产物进行了红外、紫外和质谱等表征。通过实验,得出优化的反应条件：苯二酚和3-羟基丙胺的物质的量比为1∶5,反应时间为4 h,反应温度为50℃,产品的产率为54.26%。     

3-（4-羟基苄基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的合成工艺

以3-甲氧基苯酚、4-酮-3-甲酸甲酯哌啶盐酸盐和对羟基苯甲醛为原料，通过分子间环加成反应和N-烷基化反应，合成了一种潜在的多巴胺D4受体拮抗剂3-（4-羟基苄基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。采用红外光谱、质谱、氢核磁共振谱和元素分析等手段对中间体及产物进行表征。研究结果表明：在分子间环加成反应中，当反应物3-甲氧基苯酚、4-酮-3-甲酸甲酯哌啶盐酸盐与硫酸的物质的量比为1：1：30、反应时间为48h时，最高收率为49．2％；在N-烷基化反应中，当反应物8-甲氧基．1，2，3，4-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、4-羟基苯甲醛与三乙酸基硼氢化钠的物质的量比为2：4：5、反应时间为20h时，最高收率为51．8％。     

（S）-噻吗洛尔半水合物的合成及表征

为了开发β受体阻断剂新药（S）-噻吗洛尔半水合物，采用3-吗啉-4-氯-1，2，5-噻二唑为起始原料，经水解反应得到中间体1（3-吗啉-4-羟基-1，2，5-噻二唑）。中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应，经后处理及重结晶得到中间体2 {（R）-4-［4-（环氧乙烷-2-基甲氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基］吗啉}。中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到（S）-马来酸噻吗洛尔。（S）-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的（S）-噻吗洛尔半水合物，总收率14.05%且e.e.值为99.66%。最终成品经IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征，并优化各步反应条件。结果表明:以三乙胺为醚化反应缚酸剂75 ℃反应最佳；以乙醇为胺化反应溶剂46 ℃反应16 h最佳；S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂，比传统不对称合成工艺安全稳定，操作简单，适合工业化生产。     

4-N,N-二甲氨基硫代苯甲酸合成工艺的研究

对以4-N,N-二甲氨基苯甲酰氯和NaHS为原料合成4-N,N-二甲氨基硫代苯甲酸 (DMATBA) 的工艺进行了研究,重点考察了反应溶剂种类、反应浓度、n (NaHS) : n (4-N,N-二甲氨基苯甲酰氯) 投料比、反应时间、反应温度、 n (NaHS) : n (HCl) 用量比,对产物收率的影响。实验结果表明,最佳的合成工艺为：反应溶剂DMF,反应浓度1.0 mol/L,n (NaHS) : n (4-N,N-二甲氨基苯甲酰氯) = 2:1,反应时间2.5 h,反应温度25 oC,n (NaHS) : n (HCl) = 1:1 (PH = 3);经由酸化、萃取、减压蒸馏处理后,DMATBA总收率可达到82.1%,纯度为93.6%。     

8-碘-9-四氢吡喃-2-基-9H-嘌呤的合成

以 9-四氢吡喃 - 2 -基 - 9H-嘌呤、丁基锂和 I2 等为主要原料 ,四氢呋喃 ( THF)为溶剂 ,合成了 8-碘 - 9-四氢吡喃 - 2 -基 - 9H-嘌呤。考察了主要反应条件对反应的影响 ,确定了较佳工艺条件 :反应温度 - 78℃ ,n( 9-四氢吡喃 - 2 -基 - 9H-嘌呤 )∶ n(丁基锂 )∶ n(碘 ) =1 .0∶ 1 .5∶ 1 .5 ,反应时间 2 h。此条件下 ,产物收率 >90 %。同时 ,采用 1H- NMR、13C-NMR和 MS对产物结构进行了表征     

超声波作用下合成2-乙酰噻吩

将超声波技术引入到2-乙酰噻吩的合成反应中,研究了在超声波的作用下,反应时间、反应温度、加药顺序等因素对产物收率的影响。结果表明,超声合成2-乙酰噻吩使反应条件变得温和,缩短了反应时间,降低了反应温度,增加了产品收率,是一种很有前途的清洁生产技术。     

1，3-双（2＇-苯并咪唑基）苯的微波合成及表征

在微波辐射下,以多聚磷酸为催化剂,水为溶剂,邻苯二胺和间苯二甲酸为原料,合成得到1,3-双（2＇-苯并咪唑基）苯．运用正交实验优化了合成反应条件,最优化工艺条件是n（问苯二甲酸）舰（邻苯二胺）=1：2．3,多聚磷酸用量为12g,微波辐射时间为25min,微波功率为539W．产率达87．32％,合成产物经熔点测试、IR和。HNMR表征得到确认．     

2,4-二氯苯腈的合成

以2,4-二氯苯甲醛和盐酸羟胺为原料,经醛肟化、脱水2步反应合成了2,4-二氯苯腈,通过正交实验对2步反应的影响因素进行优化分析,得出最佳合成方案。最佳工艺条件是：物料配比为n（醛）∶n（羟胺）=1.0∶1.1,反应温度为70～75℃,反应时间为30min;n（醛肟）∶n（乙酸酐）=1∶1.4,反应温度为110～120℃,反应时间为3h。2步最佳工艺条件下总收率可达90.2%。重结晶所得产品经元素分析、红外光谱分析和熔点测定,可初步确认该产品为目标化合物。