抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

为了控制乐伐替尼的质量,本文以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲得到中间体1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(4),然后该中间体与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(5)发生亲核取代反应得到乐伐替尼的有关杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺),该杂质为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对该杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进

乐伐替尼是一种口服的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。以对硝基苯基氯甲酸酯为原料,经两次酰化反应得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲,再在叔丁醇钾和无水碳酸钠作用下与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺缩合,得到目标化合物乐伐替尼。通过1 HNMR、FTIR对中间体和目标化合物的结构进行了表征,并对其合成工艺进行了改进,优化了酰化反应的原料投料比和反应温度、缩合反应的碱试剂投料比。通过改进,目标化合物乐伐替尼总产率为51.2%,降低了反应成本,提高了反应产率,符合绿色化学的要求。     

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的简便合成

以3-甲氧基苯胺和3,3-二乙氧基丙酸乙酯为原料,通过串联的甲酰化-加成环化-氯化反应和氧化酰胺化反应,制备得到了抗癌药Lenvatinib(乐伐替尼)关键中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。用1HNMR、13CNMR和EA对产物进行了结构表征,并考察了最佳反应条件。结果表明:以BF_3·Et_2O作为催化剂和溶剂,在微波辅助下,n(3-甲氧基苯胺)∶n(3,3-二乙氧基丙酸乙酯)∶n(DMF)∶n(POCl_3)=1.0∶1.0∶1.0∶2.5,90℃反应20 min,一锅法合成得到了4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲醛,收率72.2%;然后,以CuI为催化剂,在n(CuI)∶n(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲醛)∶n(NH_4HCO_3)∶n(TBHP)=1∶20∶60∶30,80℃反应4 h的条件下,制备得到了4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,收率84.5%。     

吉非替尼的合成研究

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼.先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼,总收率约33%.     

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib的合成工艺优化

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib合成路线的改进。2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与丙二酸环(亚)异丙酯缩合后,经环合、氯代及氨解制得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。以4-氨基-3-氯苯酚为原料,与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生亲核取代生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,接着与环丙胺在N,N-羰基二咪唑的作用下发生成脲反应得到标题化合物,总产率为50.4%(以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计,文献为39%),纯度99.5%。标题化合物的结构经~1HNMR和ESI-MS确证。相比于文献路线,本方法采用了更加安全环保的试剂进行合成,降低了生产成本、减少了反应步骤、提高了产率,具有一定的工业化应用前景。     

吉非替尼工艺研究

吉非替尼是一种新型的分子靶向抗肿瘤药物,为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,可通过阻断酪氨酸激酶信号传导通路抑制肿瘤的生长,从而起到抗肿瘤作用,临床中适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。本文以6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-羟基喹唑啉(GFT-1)为原料,经氯代反应制备6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉(GFT-2),这一步合成了本路线中最重要的中间体,GFT-2与3-氯-4-氟苯胺环合制备4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐(GFT-3),再经水解反应获得7-甲氧基-6-羟基-4-(4-氟-3-氯苯胺基)喹唑啉(GFT-4),GFT-4与N-(3-氯丙基)吗啉缩合反应获得抗肿瘤药物吉非替尼,总收率约50.5%。该合成路线反应步骤少,收率高,且反应条件温和,对环境污染小,实验员操作环境友好,适于工业化生产。吉非替尼及其中间体均经核磁、液相色谱、熔点等手段进行结构表征。     

吉非替尼的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经缩合,氰基化,硝化,还原,合环等七步反应制得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼,ZD1839),其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确认,总收率31.81%。     

瑞戈非尼有关物质的合成

为了控制瑞戈非尼产品质量,以瑞戈非尼合成路线为基础,制备4种有关物质:4-{2-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{3-氟-4-{[2-(甲基羰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺和4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺,并通过~1HNMR和MS确证结构,纯度经HPLC检测均在98%以上,可作为瑞戈非尼质量控制的对照品。     

马来酸阿法替尼合成工艺研究

以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)和(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料,经取代反应得到中间体(S)-6-硝基-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉酮.该中间体经铁粉还原后的中间体再依次与二乙基磷乙酸、二甲氨基乙醛缩二乙醇和3-氯-4-氟苯胺经发生缩合反应得到阿法替尼碱,所得阿法替尼碱与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼,总收率为68.3％(以原料A计),纯度为99.8％.该合成工艺所用原料便宜且易得,操作简便,可以为马来酸阿法替尼的合成研究提供新的途径.     

基于Click反应的5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的拼接合成及其抗肿瘤活性评价

以3种羟基喹唑啉-4-酮为原料,经乙酰化、氯化、取代、水解、烷基化反应得到6个末端含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物,同时以5-氟尿嘧啶为原料,经羰基保护、烷基化、叠氮化反应制得1-(3-叠氮丙基)-5-氟尿嘧啶,最后再利用药物拼合原理将其与不同含有端炔取代的4-苯胺喹唑啉类化合物或厄洛替尼通过Click反应合成了7个5-氟尿嘧啶与4-苯胺喹唑啉骨架的新型拼接产物,其结构通过¹HNMR和HR-MS确证。以厄洛替尼为阳性对照,采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺腺癌耐顺铂株细胞A549/DDP的抑制作用,同时采用ELISA法检测目标产物对表皮生长因子(EGFR)的抑制能力。结果显示,1-(3-(4-(((4-((4-碘苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-5-氟尿嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮对HepG2、A549、A549/DDP细胞的抑制作用分别是阳性对照厄洛替尼的6.5倍、1.8倍、2.8倍,对Hela、MC...     

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

4-苯氨基喹啉化合物的合成及其与EGFRT790M分子对接研究

以6-氟(或7-氟)-4-氯-喹啉为原料与对二苯胺经亲核取代反应,得到4-(4'-氨基苯氨基)喹啉化合物,再与不同的酰化试剂发生酰化反应,得到12个未见文献报道的化合物,结构经过ESI-MS确认。用Molegro Virtual Docker软件完成与EGFR~(T790M)的分子对接,并用Discovery Studio 2016 Client软件分析化合物与EGFR~(T790M)的作用模式。分子对接研究表明6-氟-4-{4'-[(4″-甲氧基)-苯酰氨基]-苯氨基}-喹啉1位的氮和4″位甲氧基上的氧分别与ARG A:776和HIS A:850残基形成两个氢键。为开发EGFR~(T790M)抑制剂提供基础。     

匹伐他汀中间体的合成工艺改进

以2-氨基-4'-氟二苯甲酮和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯为原料,在质子酸催化下缩合得到2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯,再在-78 ℃条件下通过LiAlH4还原,得降血脂药匹伐他汀(Pitavastatin)的重要中间体2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲醛,总收率64.4%.采用一步还原获得目标产物,省略了从酯还原成相应醇的过程,缩短了反应步骤,简化了操作.化合物的结构经MS、1HNMR确证.     

匹伐他汀钙母核位置异构体的合成

目的:为控制匹伐他汀钙喹啉母核的质量,合成母核氟苯环位置异构体[[2-环丙基-4-(3-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦(1).方法:以2-氨基苯甲腈和3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯为原料,经Friedlander反应、重氮化、Sandmeyer反应、Suzuki偶联反应、还原、溴代以及制备膦叶立德得到化合物1...     

4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的合成工艺

以异香兰素和盐酸羟胺为起始原料,脱水得到3-羟基-4-甲氧基苯腈;再与N-(3-氯丙基)吗啉经烷基化反应制得4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈。产物结构经IR和NMR表征。经单因素实验,确定合成3-羟基-4-甲氧基苯腈的最优条件为n(异香兰素)∶n(盐酸羟胺)=1∶2,乙腈为溶剂,反应温度为72℃,反应时间6 h,收率为96%;确定合成4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的最优条件为n(3-羟基-4-甲氧基苯腈)∶n[N-(3-氯丙基)吗啉]=1.0∶1.1,乙腈为溶剂,回流反应6 h,收率为96%。经过两步优化,高产率获得目标化合物,后处理简单,更适合工业化生产。     

匹伐他汀钙的合成

以3-(2'-环丙基-4'(4'-氟苯基)-喹啉3'-基)-丙烯醛为起始原料,经缩合、还原、水解、化学拆分等4步反应制得匹伐他汀钙.该方法反应条件温和,操作简便,适合工业化生产.     

1-取代苯氧基-3-(4-芳基-1-哌嗪)-2-丙醇类α_1-受体拮抗剂的合成及生物活性

为寻找高选择性的α1-受体拮抗剂,该文分别以3-羟基二苯甲酮和4-甲氧基苯酚为原料,在碱性条件下与3-氯-1,2-环氧丙烷(Ⅱ)发生取代反应,得到3-取代苯氧基-1,2-环氧丙烷(Ⅲ),再经芳基哌嗪开环合成了7个3-苯甲酰基苯氧基取代和对甲氧基苯氧基取代的哌嗪-2-丙醇类化合物(Ⅴa~Ⅴg),其结构经1HNMR、MS、IR和元素分析确证。采用大鼠离体肛尾肌张力实验对目标化合物的α1-受体拮抗活性进行了测试,结果显示,这些化合物均具有较好的α1-受体拮抗活性(pA2>6),其中化合物(Ⅴg)活性最强(pA2=8.13±0.25)。     

1-环丙基-7-氯-6-(1-哌嗪基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的熔化与离解性质研究

1－环丙基－7－氯－6－（1－哌嗪基）－4－氧－1，4－二氢－3－喹啉羧酸盐酸盐为环丙沙星合成中主要的杂质之一，研究其物化性质对于改善环丙沙星的结晶分离提纯具有重要意义。本文研究了1－环丙基－7－氯－6－（1－哌嗪基）－4－氧－1，4－二氢－3－喹啉羧酸盐酸盐的熔化，分解特性，溶解度与离子强度，温度和pH值的关系，并测定了该物质的离解常数，估算了该物质在水溶液中的活度积。     

琥珀酸普芦卡必利有关物质的合成研究

以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃羧酸为起始原料,经缩合反应合成琥珀酸普芦卡必利的有关物质3-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺)哌啶-1-基)丙基-4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酰胺(简称琥珀酸普芦卡必利杂质A).以4-氨基-5-氯-7-苯并呋喃羧酸为起始原料,经缩...     

马来酸阿法替尼的合成与放大

通过对抗肿瘤药物马来酸阿法替尼合成工艺的研究,开发适合工业化生产的合成工艺,并放大至单批次近2kg级规模。以6-硝基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯喹唑啉(3)为原料,与S-羟基四氢呋喃(4)经反应后利用锌粉-醋酸体系还原,得到的固体在CDI存在下与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(7)反应后与N,N-二甲氨基乙醛(9)经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到的阿法替尼碱(2)与马来酸在THF中常温搅拌成盐而合成马来酸阿法替尼(1),纯度99%,总收率61.3%(以3计)。