噻嗪类利尿剂相关不良反应的药物基因组学研究进展

利尿剂是治疗高血压的一线药物。长期使用利尿剂会导致血糖升高、电解质紊乱（最常见的是低钾血症）、脂代谢异常（如甘油三脂、胆固醇升高）、血尿酸水平升高等。为了明确常用利尿剂治疗高血压引起相关不良反应的具体机制，大量文献报道了利尿剂相关不良反应的药物基因组学研究。本综述讨论了常用利尿剂治疗高血压引起不良反应的相关基因及其变异，以期为利尿剂的个体化治疗研究提供依据。     

药物微生物组在新药研发中的应用

药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用，指导新药研发过程。但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展，研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响。目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用，本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用，概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展。     

他汀类药物的血压调节作用

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物, 临床已广泛应用于血脂异常的治疗。近年来, 临床研究发现他汀类药物可改善高血压合并血脂异常患者的血压, 这种作用不仅见于未经治疗的高血压患者, 对于已经使用抗高血压药物治疗的高血压患者也有一定的疗效。但有一些研究并不完全肯定这一作用。他汀类药物降低血压的作用在很大程度上不依赖于其调脂作用, 可能与其改善血管内皮功能及调节血管紧张素受体有关。     

面向等离子体W材料改善韧性的方法与机制

目的: 探讨胰岛素样生长因子1（IGF-1）基因多态性与抗高血压药物治疗后血压水平的关联性。方法: 运用流行病学现况调查方法,收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的780例高血压患者的一般临床特征并测量其血压和临床生化指标。选择IGF-1基因的5个标签位点,采用TaqMan技术进行基因分型。采用协方差分析及分层分析对其基因多态性与药物治疗后血压水平的关系进行评价。结果: 在服用降压片的高血压病人中,rs6219位点不同基因型之间舒张压水平差异有统计学意义（P=0.01）。在服用复方利血平的高血压病人中,rs5742612和rs6218位点不同基因型之间收缩压水平差异有统计学意义（P值分别为0.04、0.017）。在服用珍菊降压片的高血压患者中,rs6218位点不同基因型之间舒张压水平及rs6219位点不同基因型之间收缩压水平差异均有关联（P值分别为0.017、0.033）。进一步分层分析发现,服用降压片的患者中,随着rs35767位点遗传变异女性收缩压的水平呈线性下降,而男性舒张压水平呈线性上升,校正混杂因素后P值分别为0.028、0.038。结论: IGF-1基因多态性与复方利血平、降压片和珍菊降压片三种抗高血压药物治疗后血压水平均有显著相关,提示IGF-1基因可能是高血压重要的药物疗效生物标记。     

高血压表观遗传药理学研究进展

伴随着遗传药理学的发展,人们逐渐认识到基因多态性不能完全解释降压药物疗效的个体差异。在分子水平上,高血压药物相关代谢酶、受体、转运体都受到基因表达调控的影响,并在降压疗效差异中起着重要的作用。因此,从表观遗传学的角度研究遗传因素与降压药物之间的关系,将有助于更好地解释临床上药物反应产生的个体差异。本文综述总结了DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs等表观遗传调控方式对高血压相关药物编码基因的影响。     

细胞色素P450在高血压发生及个体化治疗中的研究进展

细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）不仅参与介导高血压的发生,其酶表达差异还是抗高血压药个体反应差异的重要基础。近年来有关CYP450影响因素的研究,包括基因多态性、外源性诱导剂或抑制剂、年龄、性别、合并症等,不仅揭示了高血压新的易感基因,还为指导高血压合理用药,最终实现高血压个体化治疗提供了依据。本文就这些影响因素及其对高血压易感性、抗高血压药代谢的影响作一综述。     

时辰药理学在高血压治疗中的应用

人体生物节律与血压水平及高血压降压治疗效果存在紧密联系。人体的昼夜生物节律通过影响抗高血压药物的药动学和药效学改变药物的治疗效果；同时，在高血压治疗过程中遵循人体血压节律，可以降低靶器官损害及心脑血管事件的风险。因此，在高血压治疗过程中，应遵循时辰药理学调整给药时间和药物剂量，以获得最佳疗效和最小毒副作用，减少不良反应及并发症的发生。     

杜仲降压和靶器官保护作用及其机制

高血压是多种心脑血管疾病的独立危险因素。抗高血压药的研发已经取得了重要进展,但血压的控制仍任重道远。寻找安全、有效的降压药物依然是药物研发的重要任务。杜仲含有多种降压成分,其降压效果稳定持久,且对高血压靶器官损伤具有保护作用。本文综述了杜仲降压和对靶器官的作用以及其作用机制。     

药物代谢相关基因介导的中草药药物相互作用研究

中草药既是药物也可作为食品补充剂,其应用在国际上越来越广泛。中草药对细胞色素P450酶及其药物转运体的诱导和抑制是介导中草药-药物相互作用和产生药物临床毒副反应的主要机制。中草药能够通过影响药物代谢酶或转运体基因表达和功能改变其底物药物的血药浓度,可能导致临床上药物毒副反应或治疗失败的发生,产生有重要临床意义的中草药-药物相互作用。研究还发现,中草药对药物代谢酶和转运体的影响也受基因剂量控制,即符合基因剂量效应,因而具有遗传的个体差异。本文概述了近年来药物代谢相关基因介导的中草药-药物相互作用及药物基因组学临床研究的最新进展。     

CYP450氧化还原酶的药物基因组学研究进展

细胞色素P450氧化酶 (cytochrome P450 enzymes,CYP)的氧化还原反应是人体内重要的生理生化反应,参与许多内、外源化合物的代谢和激素类化合物的合成。CYP450氧化还原酶 (cytochrome P450 oxidoreductase, POR) 是所有肝微粒体内CYP酶的唯一电子供体。POR不仅可作为电子供体参与由CYP介导的药物代谢,而且可通过1-电子还原反应直接介导一些抗肿瘤前体药物的代谢和转化。可见,POR在药物代谢过程中发挥着极其重要的作用。众多研究证实,编码人POR的基因具有遗传多态性,对临床药物代谢乃至疗效有着显著影响,具有重要的临床意义。下面对近年来POR的药物基因组学最新研究进展作一综述。     

原发性高血压患者中血管紧张素Ⅱ2型受体基因A1675G多态性与缬沙坦降压疗效的相关性研究

目的: 探讨原发性高血压患者中血管紧张素Ⅱ2型受体基因A1675G单核苷酸多态性与高血压发生及缬沙坦治疗的关系。方法: 应用直接测序方法对80例原发性高血压和40例正常人群中血管紧张素Ⅱ2型受体基因作SNP分型。结果: 原发性高血压患者A1675G位点上A等位基因频率和正常人群中相比有统计学意义(P＜0.05);其与用药后血压的下降幅度有统计学意义(P＜0.05)。结论: 血管紧张素Ⅱ2型受体基因的A1675G单核苷酸多态性与原发性高血压发病有关,其可能是缬沙坦降压疗效的新的预测因子。     

一氧化氮合酶基因多态性与常用降压药疗效的关联研究

目的:探讨一氧化氮合酶（NOS3)基因的遗传变异对常用降压药物疗效的影响。方法: 收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的原发性高血压患者一般情况和临床生化指标资料。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)检测NOS3基因上所选3个位点多态性,运用一般线性模型统计方法分析服用不同降压药物后不同基因型间血压水平的变化。结果: 在服用降压片的原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压水平高于TG、GG基因型患者,校正协变量后,差异仍有统计学意义（P=0.035）。进一步分层分析显示,在服用降压片的男性原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压高于TG、GG基因型患者的舒张压（P=0.046）;同时在服用降压片的≥55岁原发性高血压患者中,rs1808593位点TT基因型的患者舒张压亦高于TG、GG基因型病人的舒张压（P=0.008）。结论:NOS3基因rs1808593突变可能与降压片的降压效果相关。     

一种新的高盐致高血压动物模型及其血管重构改变

目的: 研究单纯高盐饲养对正常Wistar 大鼠血压及血管结构的影响, 并建立一种新的高盐致高血压大鼠模型。方法: 雄性Wistar 大鼠, 于哺乳期(3周龄) 后, 随机分成2 组:正常盐(含0.5 %NaCl 饲料) 饲养组和高盐(含4 %NaCl 饲料) 饲养组, 持续饲养18 周, 定期测量鼠尾收缩压和体重。实验结束时, 经右颈动脉插管测平均动脉压。在血管灌注固定后, 胸主动脉、肾动脉及肠系膜小动脉作形态学测量。结果: 高盐与正常盐饲养组间, 大鼠体重在分组前后均无区别。高盐饲料饲养后第8 周起, 高盐组鼠尾血压明显高于正常盐饲养组, 并持续至实验结束, 且随时间增加, 血压增高更明显。颈动脉平均压测量结果进一步证实高盐饲养组血压明显高于正常盐饲养组。检测大、中、小血管的血管中层厚度、中层厚度与管腔比率、血管壁横截面积, 高盐饲养组均明显较正常盐饲养组增大, 但两组间血管腔径无区别。高盐饲养组左心室重量指数明显高于正常盐饲养组。结论: 长期高盐饲养可致正常Wistar 大鼠血压升高。故单纯高盐饮食在正常生理状态下的Wistar 大鼠可形成一种新的高血压模型, 且高血压形成同时伴随有循环系统心脏和血管的重构现象。该高血压模型可能较盐敏感性高血压模型更接近人类的高盐摄入与高血压病的实际情况。     

拉西地平对原发性高血压的疗效及血浆内皮素、血管紧张素Ⅱ的影响

目的 观察拉西地平对原发性高血压(EH) 的疗效及其对血浆内皮素(ET)、 血管紧张素I(AGT-Ⅱ)的影响。结果 拉西地平(n=40)每日 1次4~8 mg,治疗4周,降低血压的显效率67.5%,总有效率92.5%;其中I期、Ⅱ期的总有效率(100%和 96.5%)明显高于川期(33.3%);平均收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均动脉压(MAP)分别下降23.8、 19.7和22. 7mmHg;24 h动态血压监测(n= 20)证实拉西地平可降低白昼和夜间的平均SBP、DBP和MAP(均p<0.01);同时降低血浆ET.AGT-Ⅱ水平。结论 拉西地平降压稳定、持久,剂量小,每日服用1次,耐受性良好。     

叶酸片联合阿托伐他汀治疗对H型高血压患者同型半胱氨酸及颈动脉粥样硬化的影响

目的:分析H型高血压患者应用叶酸片与阿托伐他汀联合治疗对血浆同型半胱氨酸及颈动脉粥样硬化的影响。方法:选取我院2016年1月至2018年10月收治的140例H型高血压患者为研究对象,按随机数字表法分为观察组（70例）和对照组（70例）,对照组给予常规降压+阿托伐他汀钙片治疗,观察组给予常规降压+阿托伐他汀钙片+叶酸片治疗,疗程均为10周。比较2组治疗前后同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）、肱踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity,BaPWV）、颈动脉内膜-中膜厚度（carotid intima-media thickness,IMT）、血压及心率水平变化,并观察不良反应发生情况。结果:观察组治疗后血浆Hcy及LDL水平明显低于对照组（P<0.05）;两组治疗后BaPWV和IMT比较差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后,两组患者的收缩压和舒张压较治疗前均明显降低（P<0.05）,且观察组治疗后的收缩压和舒张压明显低于对照组（P<0.05）,但两组治疗后心率比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组不良反应发生率比较无统计学差异（P>0.05）。 结论:对于H型高血压应用阿托伐他汀联合叶酸片治疗可有效减轻患者颈动脉粥样硬化程度,降低Hcy及LDL水平,且临床较为安全。     

国产奥美沙坦酯治疗轻中度原发性高血压的单中心疗效和安全性评价

目的: 通过与进口奥美沙坦酯(商品名傲坦)比较,单中心评价国产奥美沙坦酯单药治疗轻、中度原发性高血压的疗效和安全性;验证本药与原研药等效。方法: 采用随机、双盲、双模拟、阳性对照方法进行研究。57例轻、中度原发性高血压患者分为奥美沙坦酯组(27人、国产奥美沙坦酯 20 mg+傲坦模拟片1片 20 mg)和傲坦组(30人、傲坦 20 mg+国产奥美沙坦酯模拟片1片 20 mg),治疗期为8周,每2周随访1次,观察降压效果和不良反应;治疗2周后若患者坐位舒张压≥90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)收缩压≥140 mm Hg,则将剂量加一倍, 至疗程结束。若坐位舒张压<90 mm Hg,则维持原剂量。结果: 与治疗前比较,治疗8周后奥美沙坦酯组和傲坦组收缩压分别下降( 22.5±9.5) mm Hg 和(21.4±9.5) mm Hg (均P<0.001),舒张压分别下降(16.1±5.5) mm Hg 和(14.7±4.4) mm Hg (均P<0.001),两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。国产奥美沙坦酯组与傲坦组降压总有效率(96.30% vs 92.60%)和不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论: 国产奥美沙坦酯片20~40 mg,每日1次是治疗轻中度原发性高血压的安全有效药物。     

高血压病患者血压水平与脑血管并发症发生率的关系

目的: 探讨不同血压水平与高血压病脑血管并发症发生率的关系。方法: 回顾性调查近5 年住我院未治疗高血压病患者696 例(男387 例, 女309例), 按不同收缩压、舒张压和脉压水平进行分组, 分析不同收缩压、舒张压及脉压水平与脑血管并发症发生率的关系。结果: 脑血管并发症的发生率与收缩压、舒张压和脉压有关(P <0.05), 其影响顺序依次为:脉压>收缩压>舒张压。结论: 高血压病患者脑血管并发症发生率与收缩压、舒张压和脉压有关, 但脉压起着更重要的作用。     

移植后高血压与他克莫司剂量及血药浓度的关系

目的: 调查肾移植患者服用他克莫司后高血压的发生率,并探讨移植后高血压与他克莫司的服用剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的相关性。方法: 选取以他克莫司进行治疗的肾移植患者200例,测量患者的血压。然后从中随机抽取53例高血压患者和53例正常血压患者,待患者服用他克莫司至少3 d后,运用微粒子酶免疫分析(MEIA) 法测定他克莫司谷浓度,分析他克莫司剂量、血药浓度与血压水平的相关性,并比较两组患者的他克莫司剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的差异。结果: 在200例肾移植患者中,104例患者(52.0%)患有移植后高血压;他克莫司日剂量与患者的SBP呈正相关(r=0.216,P＜0.05),而剂量与DBP,血药浓度与血压水平均无相关性;高血压组他克莫司的服用剂量明显高于正常血压组[(3.11±1.49) mg/d∶(2.42±1.07) mg/d,P＜0.05];谷浓度两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);高血压组患者的谷浓度/剂量明显低于正常血压组[(2.94±1.57) ng·d/mg·mL∶(3.95±3.02) ng·d/mg·mL,P＜0.05]。结论: 肾移植患者的SBP与他克莫司日剂量具有明显相关性,服用更高剂量他克莫司的患者更易发生高血压。