依折麦布关键中间体的合成工艺优化

分别使用三甲基氯硅烷和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮(Ⅱ)和4-{[(4-氟苯基)亚胺]甲基}-苯酚(Ⅲ)的羟基进行保护,然后以TiCl4为催化剂、二氯甲烷为溶剂,经类Mannich反应得依折麦布关键中间体(S)-3...     

盐酸二甲双胍缓释片在健康人体的生物等效性研究

目的：研究2种盐酸二甲双胍缓释片在中国健康受试者中的生物等效性。方法：采用随机、开放、两周期、交叉设计,空腹试验36名、餐后试验23名健康受试者单次口服盐酸二甲双胍缓释片（0.5 g）试验制剂（T）与参比制剂（R）,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中二甲双胍的血药浓度,应用WinNonlin 7.0软件计算药动学参数,SAS9.4软件进行统计分析。结果：空腹试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数,Cmax分别为（700.6±191.1）和（694.5±169.2）ng/mL,AUC0-t分别为（4 858.7±1 134.3）和（4 809.3±1 188.6）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（5 010.9±1 114.5）和（4 962.5±1 184.1）ng·h·mL-1。餐后试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数Cmax分别为（738.4±121.9）和（738.0±128.7）ng/mL,AUC0-t分别为（7 558.3±1 271.8）和（7 761.5±1 486.0）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（7 713.7±1 275.5）和（7 924.3±1 506.3）ng·h·mL-1。空腹试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均数的比值（GMR）分别为101.40%、101.77%、101.64%,其90%置信区间（90%CI）分别为92.16%～111.56%、93.36%～110.93%、93.58%～110.39%;餐后试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的GMR分别为100.83%、98.27%和98.28%,其90%CI分别为96.74%～105.10%,94.94%～101.71%,95.00%～101.68%。均完全落在80.00%～125.00%之间。结论：两种盐酸二甲双胍缓释片剂具有生物等效性。     

降脂药非诺贝特的合成工艺改进

首先,FeCl₃催化苯甲醚和对氯苯甲酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应生成4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(Ⅰ);接着,中间体Ⅰ水解生成4-氯-4’-羟基二苯甲酮(Ⅱ);然后,化合物Ⅱ与丙酮、氯仿缩合得到非诺贝特酸(Ⅲ);最后,中间体Ⅲ与异丙醇酯化生成产物非诺贝特(Ⅳ),进一步纯化后制备非诺贝特晶体。采用MS、FTIR、XRD、¹HNMR和¹³CNMR对产物进行了表征;并用XRD解析了非诺贝特晶体结构。考察了反应条件对中间体及非诺贝特收率的影响。结果表明,合成中间体Ⅰ的优化条件为：n(苯甲醚)∶n(FeCl₃)∶n(对氯苯甲酰氯)=4.0∶0.0125∶1.0,145～155℃反应6 h;合成中间体Ⅲ的优化条件为：n(氯仿)∶n(Ⅱ)=2.5∶1.0,析晶温度为10℃,析晶溶剂为甲苯;合成非诺贝特的优化条件为：n(Ⅲ)∶n(异丙醇)∶n(浓硫酸)=1.0∶3.0∶2.0,用异丙醇精制得到非诺贝特晶体。非诺贝特的总收率可达56.17%(以对氯苯甲酰氯计),产物HPLC纯度达99.93%。     

千克级芳构化-还原“一锅煮”制备阿戈美拉汀

以7-甲氧基四氢萘-1-酮（Ⅱ）为起始原料，在庚酸和苄胺催化下，与氰乙酸缩合得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（Ⅲ）；然后以5%Pd/C（Pd质量分数为5%）为催化剂，丙烯酸烯丙酯（Ⅶ）为氢受体，化合物Ⅲ经芳构化-还原“一锅煮”先制备了(7-甲氧基-1-萘基)乙腈（Ⅳ），不需分离直接加入甲酸铵为氢供体，制备了(7-甲氧基-1-萘基)乙胺（Ⅴ）。芳构化反应优化条件为：Pd/C用量为5%(以Ⅲ物质的量计)、n(Ⅲ)∶n(Ⅶ)=1.0∶1.1、回流反应时间4 h，转化率为100%，选择性为92.12%；还原反应优化条件为：n(Ⅲ)∶n(甲酸铵)=1.0∶4.0、反应温度70 ℃、反应时间2 h，收率为83.35%。最后，化合物Ⅴ与盐酸反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐（Ⅵ），Ⅵ与乙酰氯反应得到阿戈美拉汀（I），反应总收率为64.60%。并用1HNMR、13CNMR、MS、FTIR对产物结构进行表征，该工艺经千克级放大实验，反应总收率为60.68%，产物纯度为99.91%。