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Dr. Gareth G. Doherty Geraldine Jia Ming Ler Dr. Norbert Wimmer Prof. Dr. Paul V. Bernhardt Dr. Roger A. Ashmus Prof. David J. Vocadlo Dr. Zachary Armstrong Prof. Gideon J. Davies Dr. Marco Maccarana Prof. Jin-ping Li Yasmin Kayal Prof. Vito Ferro 《Chembiochem : a European journal of chemical biology》2023,24(4):e202200619
1-Azasugar analogues of l -iduronic acid (l -IdoA) and d -glucuronic acid (d -GlcA) and their corresponding enantiomers have been synthesized as potential pharmacological chaperones for mucopolysaccharidosis I (MPS I), a lysosomal storage disease caused by mutations in the gene encoding α-iduronidase (IDUA). The compounds were efficiently synthesized in nine or ten steps from d - or l -arabinose, and the structures were confirmed by X-ray crystallographic analysis of key intermediates. All compounds were inactive against IDUA, although l -IdoA-configured 8 moderately inhibited β-glucuronidase (β-GLU). The d -GlcA-configured 9 was a potent inhibitor of β-GLU and a moderate inhibitor of the endo-β-glucuronidase heparanase. Co-crystallization of 9 with heparanase revealed that the endocyclic nitrogen of 9 forms close interactions with both the catalytic acid and catalytic nucleophile. 相似文献
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