Synthesis of 2-( imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid

研究了一种用于治疗骨质疏松症药物的关键中间体米诺膦酸的制备方法.实验以二乙氧基膦酰乙酸乙酯和2,2-二甲氧基乙醛为起始原料,经维蒂希-霍纳反应、水解、环合、水解4步制备得到标题化合物.其熔点与1HNMR和文献报道的结果一致,总收率87.5％(以2-氨基吡啶计).该方法克服了文献报道的工艺缺陷,与现有技术相比,后处理更简单,更适合工业化生产.     

HPLC法测定注射用头孢唑林钠中头孢唑林的含量

目的:建立注射用头孢唑林钠中头孢唑林的含量测定方法。方法:HPLC法,C18柱(4.6×150mm,5μm),流动相:乙腈-磷酸氢二钠、枸橼酸溶液(13∶87);流速:1.0 ml/min;检测波长:254nm;柱温:25℃;进样量:10μl。结果:头孢唑林在浓度40～200μg/ml的范围内有良好的线性关系(r=0.9999)。结论:该法简单,专属性强,准确度高,便于对注射用头孢唑林钠的质量控制。     

7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸的合成方法改进

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,C-3位引入乙烯基后,用三氯化铝和苯甲醚脱除4-羧基保护基,青霉素酰化酶脱除7-氨基保护基制得7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)。引入乙烯基过程中,碘代、季膦化和Wittig反应同时完成,含有碘化钠和过量甲醛的水相可以进行套用,明显降低了昂贵碘化钠用量,脱除4-羧基保护基的新方法杜绝了苯酚对环境的污染,总收率为71.4%;为工业化生产奠定了技术基础。     

2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的合成及其与头孢母环对接工艺优化

以4-乙酰吡啶为主要原料,经过溴化、硫化、环合、碱性水解、脱酸等一系列反应,制得头孢洛林酯三位侧链2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑,总收率37.47%。以碱活化巯基生成4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇钠,并与3位完成活化的3-羟基头孢对接,制得7β-苯乙酰氨基-3-(4-吡啶基-2-噻唑巯基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(BPMCC)。通过MS和¹H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。结果表明,加入洗气装置可将二硫代氨基甲酸铵的产率提升到89.2%;改进了2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑氢溴酸盐环合工艺,确定最佳反应温度为0℃,最佳溶剂为无水乙醇、乙腈混合溶液,最佳投料比n(4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐)∶n(二硫代氨基甲酸)=1∶1.1;确定了2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑从反应体系中析出的最佳pH为6.8;确定了宜采用分步法生产7β-苯乙酰氨基-3-(4-吡啶基-2-噻唑巯基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。     

3-环外亚甲基头孢亚砜酯的制备

对以青霉素亚砜酯为原料制备3-环外亚甲基头孢亚砜酯的工艺进行了研究。试验证明以N-氯代邻苯二甲酰亚胺(NCP)为开环试剂,并用4A型分子筛为酸清除剂,在甲苯中回流反应2 h可顺利开环。用SnCl4.2Et2O催化在22℃下反应4 h闭环,可得到产物。在此条件下,3-环外亚甲基头孢亚砜酯的产率为72.2%。     

树脂吸附法处理头孢G酸生产废水

为了降低头孢G酸生产废水的COD并回收可用物质,采用大孔吸附树脂和离子交换树脂串联吸附的方法进行处理,考察了不同吸附剂对处理结果的影响.结果表明,在吸附速率2.0BV·h-1、解吸速率0.8BV·h-1,体积分数60%的丙酮水溶液为解吸剂的条件下,以BD-1型大孔树脂先行处理;之后在吸附速率2.5 BV·h-1、解吸速率0.8 BV·h-1、质量分数5%的NaOH水溶液为解吸剂条件下,以HT-008离子交换树脂处理,废水中COD平均去除率达90%,可降低三废处理的成本,并回收吡啶、丙酮等原料及溶剂.将试验结果用于头孢G酸的实际生产,取得了较好地效果.     

头孢西丁合成工艺的改进

以头孢烷酸为起始原料,经过酰胺化、甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化4步反应得到抗生素药物头孢西丁。目标化合物经IR和~1H-NMR谱确证。改进后的工艺路线操作简便、节约生产成本,适合工业化的生产。     

头孢呋辛酯掩味干混悬剂的制备

通过固体分散体技术采用熔融硬脂酸包裹进行掩味,制备出口感较好的干混悬剂,并符合中国药典要求。采用硬脂酸为掩味材料,加热熔融后混入头孢呋辛酯制备成固体分散体,再进行干混悬剂的制备,并对其处方的最佳比例及其它组分的比例进行了实验筛选。结果表明,采用将2∶1的头孢呋辛酯原料加入75℃加热熔融的硬脂酸中,搅拌均匀粉碎后加入1.5%黄原胶,可以很好地掩盖头孢呋辛酯的苦味,同时能符合中国药典对干混悬剂的要求。