可见光催化下三氟甲基酮的选择性合成

三氟甲基因其强吸电子性、亲脂性,将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性。在可见光作用下,以曙红Y(esoin Y)作为光催化剂,利用三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基试剂,实现了腙类化合物C-H键的三氟甲基化,利用腙实现了羰基化合物的极性反转,高效的实现了三氟甲基酮(TFMK)的合成,底物适用范围广,反应条件温和。     

抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。     

GPR40激动剂的合成

以3-甲硫基丙醇(2)与对甲基苯磺酰氯(3)发生取代反应、氧化反应得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(5),再以间苯二酚(6)与4-氯乙酰乙酸乙酯(7)缩合成环、水解、成酯、氢化还原得6-羟基-苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11),以4-溴-3,5-二甲基苯酚(12)与3-甲酰基苯硼酸(13)发生suzuki偶联得4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(14),再与(4)亲核取代、还原得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(16),(16)与(11)缩合,最终水解得到6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙酰基]-联苯}甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(18)。     

PARP-1体外活性测定方法的建立及其应用

建立PARP-1的体外活性测定方法并对84个具有潜在PARP抑制活性的化合物进行筛选。从Sf9昆虫细胞中提取酶液,以NAD+为底物,DNA为激活剂,建立PARP-1的活性测定方法;以高通量技术参数评价此方法,用已知PARP抑制剂进行验证,并以此方法进行PARP抑制剂的筛选。结果显示,确定的酶促反应体系为:12.5 nmol/L NAD+,15μg/m L DNA,6.25×10-4U PARP-1。评价Z'因子为0.76,S/B值为3.58。基于此模型筛出47个化合物在浓度7.4μmol/L时对PARP-1的抑制率达到60%以上。表明所建立的PARP-1活性测定方法,适用于PARP-1抑制剂的高通量筛选。     

新型正电荷标记试剂的反应优化及应用

针对一种正电荷标记试剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)对5种多肽进行化学修饰反应,并采用单因素试验法对反应条件进行优化。利用液质联用技术,分析反应产物的质荷比和离子峰峰面积来确定最佳反应条件。依据检测数据最终确定了DMAP对多肽修饰反应的最佳条件为:pH=11. 1,投料比为1∶20,反应时间1 h,反应温度25℃,并实现了DMAP对五种多肽的修饰。     

寓教于研的药物化学课程教学改革研究

课程改革根据药物化学课程内容和教学现状,将药物化学理论教学与科研案例、科研实践相结合,提高药物化学课程系统性与生动性,消除学生的畏难情绪。课程向学生开放科研实验室,通过系统的科研训练,激发和培养学生的学习兴趣和科研热情。培养学生的创新能力、综合实践能力和团队协作能力。     

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib的合成工艺优化

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib合成路线的改进。2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与丙二酸环(亚)异丙酯缩合后,经环合、氯代及氨解制得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。以4-氨基-3-氯苯酚为原料,与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生亲核取代生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,接着与环丙胺在N,N-羰基二咪唑的作用下发生成脲反应得到标题化合物,总产率为50.4%(以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计,文献为39%),纯度99.5%。标题化合物的结构经~1HNMR和ESI-MS确证。相比于文献路线,本方法采用了更加安全环保的试剂进行合成,降低了生产成本、减少了反应步骤、提高了产率,具有一定的工业化应用前景。     

TBAI催化氨基羰基化合物与吲哚化合物的芳香化

氨基羰基化合物和吲哚都是重要的有机合成中间体,存在于天然产物中。这两个结构也包含在许多具有重要生物活性和药理活性的分子中,在药物合成反应中具有举足轻重的地位。本文从简单的吲哚和氨基羰基化合物出发,通过对反应条件的筛选和优化,实现了以TBAI作为催化剂,TBHP作为氧化剂,在非金属温和的条件下实现了对氨基羰基化合物中的α-C-H键的功能化。该反应具有条件温和、反应产率高、底物范围广等优点,并合成了一系列非天然氨基羰基化合物。     

新型抗心衰化合物的合成及稳定性研究

心力衰竭是各类心血管疾病的最终归宿,具有高发病率、高致死率及治疗费用高等特点。通过将异烟酸乙酯与水合肼反应生成异烟肼后与2-羟基-1-萘甲醛两步步反应得到具有细胞活性的小分子化合物——新型心肌肌球蛋白激动剂AFHF001,进而采用质谱法和核磁共振技术对其进行结构确证。对其稳定性考察发现其在酸性条件及碱性生理盐水中不稳定,易发生分解。该合成方法快速简便,分子结构准确可靠,稳定性考察可为后续临床试验提供数据支撑。     

微波辅助法合成手性β-氨基酸

手性β-氨基酸是一类在药物开发和生物研究中具有广泛应用的中间体,尝试了以L-天冬氨酸为手性源合成手性β-氨基酸的研究,其合成方法：首先对天冬氨酸进行氨基保护,然后利用微波,高效地合成（ S）-N-保护的丝氨酸-γ-内酯,最后通过傅克反应,合成具有芳香性的手性β氨基酸。具有路线短、操作方便、绿色经济等优点,适合工业化大生产。