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酪氨酸激酶2(TYK2)作为两面神激酶非受体酪氨酸激酶家族的一员,被IL-12、IL-23和I-IFN等多种细胞因子激活,启动信号转导及转录激活因子(STAT)将信号传递到细胞核内,启动炎症免疫反应,参与多种慢性炎症和自身免疫性疾病进展。目前,关于TYK2抑制剂的报道逐渐增多,主要靶向该蛋白的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2),前者为ATP竞争性抑制剂,后者为变构调节剂。由于变构抑制剂的结合位点为非ATP竞争结构域,可较容易地获得激酶选择性以下调不良反应的发生,同时减少氨基酸突变所造成的耐药问题,因此,该类抑制剂正逐渐被科研工作者青睐。从TYK2结构特点出发,分别介绍靶向JH1和JH2的抑制剂,为以后的研究提供参考。 相似文献
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表皮生长因子受体(EGFR)的T790M突变最为频发,也是肺癌临床治疗失败的主要原因之一。鉴于先导化合物B6优良的抗H1975细胞系和异植瘤活性,对其进行了EGFR(T790M)激酶抑制活性的确认,并使用Autodock软件确认了两者的相互作用。以EGFR(T790M)为靶点对B6进行定向结构修饰,所得目标化合物经NMR和MS表征后,联合体外激酶、细胞生物活性与Autodock软件解释它们的构效关系。结果表明,3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的抗H1975细胞增殖活性(IC50=(1.16±0.24)μmol/L)与B6(IC50=(0.91±0.36)μmol/L)相似,尽管其对EGFR(T790M)的抑制活性(IC50=(148.2±7.2)nmol/L)不如B6(IC50=(22.0±2.6)nmol/L)。以7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为母核,取代基分别为胡椒环基和4-取代哌啶基者可开发活性更优的EGFR(T790M)抑制剂,指导后期研究。 相似文献
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为了探索抗一氧化氮(NO)生成的两面神激酶3(JAK3)抑制剂的抗炎效果,采用药效团拼接原理设计并合成5个7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。体外活性评价表明,化合物N-(3-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(D3)和N-(3-((5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(D4)不仅能有效地抑制NO的合成(5.13±0.48)μmol/L,D4:IC50=(4.67±0.98)μmol/L),对RAW264.7细胞毒性较低(IC50>60μmol/L),而且可以微弱抑制JAK3激酶活性(D3:IC50=272 nmol/L,D4:IC50=849 nmol/L)。其中,化合物D4对角叉菜胶诱导小鼠模型的急性抗炎能力优于D3,可作为抗NO生成的JAK3抑制剂的先导化合物继续研发。 相似文献
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