临床试验的氘代药物及其氘代合成策略

综述了临床在研和已上市的20种氘代药物,分析了其氘代合成策略,结果表明氘代甲基CH3-d3是使用频率高和较成功的方法,展望了各种氘代策略的前景。     

5-三氟甲基吲哚啉的合成

报道了 5-三氟甲基吲哚啉的一种合成新方法,即以对三氟甲基苯胺(1)为起始原料,引入甲磺酰基保护胺基,经芳环碘代反应生成N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(3),然后与三甲基乙炔基硅一锅法进行Sonogashira偶联和环化反应生成取代吲哚(4a)、(4b),在强碱作用下一锅法脱去Ms保护基和TMS生成吲哚(5),最后经氰基硼氢化钠还原成5-三氟甲基吲哚啉(TM),历经5步反应,总收率为40％,中间体和目标产物结构经1H NMR和MS确证.     

雷美替胺有关物质的合成

根据雷美替胺的结构及合成工艺,制备了可能存在的2个有关物质:N-(2-(2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙酰胺(A)、(S)-N-(2-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙酰胺(B)经1H NMR、HRMS确证结构,以作为雷美替胺质量研究的参照物。     

一种适合工业化生产的溴甲纳曲酮的制备方法

以盐酸纳曲酮为原料,先用乙酸酐保护其酚羟基,再和溴甲烷进行N-甲基化反应,所得反应物再用氢溴酸水解得到溴甲纳曲酮,总收率35%,HPLC纯度大于99.9%,该制备方法操作简单,适合工业化生产。     

5-三氟甲基吲哚啉的合成

报道了 5-三氟甲基吲哚啉的一种合成新方法,即以对三氟甲基苯胺(1)为起始原料,引入甲磺酰基保护胺基,经芳环碘代反应生成N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(3),然后与三甲基乙炔基硅一锅法进行Sonogashira偶联和环化反应生成取代吲哚(4a)、(4b),在强碱作用下一锅法脱去Ms保护基和TMS生成吲哚(5),最后经氰基硼氢化钠还原成5-三氟甲基吲哚啉(TM),历经5步反应,总收率为40％,中间体和目标产物结构经1H NMR和MS确证.     

2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成

报道了2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯一种新的合成方法。以双(2-氯乙基)胺盐酸盐(■)为起始原料,经氮苄基化后与氰乙酸乙酯双烷基化生成4,4-双取代的N-苄基哌啶(■),哌啶甲酸乙酸酯(■)经硼氢化钠还原成羟基化合物(■),随后对甲苯磺酰化成磺酸酯(■),氰基经氢化铝锂还原后发生分子内协同反应环化成2-氮杂螺环丁烷(■),经与二碳酸叔丁酯反应生成2-N-Boc产物(■),最后氢解脱去苄基等7步反应得到标题化合物2,7-二氮杂-螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯,总收率为36%,~1H NMR和MS确证了中间体和目标产物结构。