CDK1参与肝细胞癌的发展机制及其抑制剂应用价值

细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent protein kinase 1, CDK1）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,在有丝分裂中发挥检查点作用,协调和推动细胞周期进程。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中CDK1显著上调,主要与p53信号转导途径、LINC00346-miR-199a-3p-CDK1/CyclinB途径、SNHG16/let-7b-5p/CDC25B/CDK1途径和Upf1-SNORD52-CDK1途径等信号通路相关。本文系统阐述CDK1参与肝癌发生发展的作用机制,阐明CDK1抑制剂靶向治疗HCC现况,可为以CDK1为靶点的HCC治疗提供线索与依据。     

组成性雄烷受体遗传多态性与个体化治疗

组成性雄烷受体（constitutive androstane receptor, CAR）通过调控细胞色素P450（cytochromeP450, CYP450）等一相代谢酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases, UGTs）等二相代谢酶及多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein, MRP）等药物转运体等代谢相关基因,对外源性药物代谢及维系体内血糖、血脂、胆红素等多种内源性物质的代谢平衡发挥重要作用。作为体内物质代谢的枢纽,CAR直接影响了代谢性疾病的发生以及多种药物的疗效,对其多态性的研究有利于从基因层面解释个体化治疗的差异性,预见相关疾病的发生进展。本文拟就近几年来CAR单核苷酸多态性影响物质代谢的相关研究作一综述,探究CAR多态性与物质代谢的相关性,为临床上疾病的发生及药物用法用量的提前预测提供科学依据。     

法尼酯衍生物X受体基因多态性与代谢性疾病的相关性

法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子。作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体 (retinoid X receptor, RXR) 形成异质二聚体,与反向重复序列-1（inverted repeat-1, IR1）结合调节靶基因表达。其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系。研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724 和rs10860603会影响身体质量指数（body mass index,BMI）。本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路。     

CYP1B1遗传多态性与个体化治疗

CYP1B1是细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450s）家族成员,作为I相代谢酶,主要通过催化性激素、脂肪酸、维生素、褪黑素及外源性化学物质和药物的代谢,参与人体组织正常结构和生理功能的维持。研究发现,CYP1B1基因多态性会影响其蛋白表达水平和酶活性,对其催化的代谢过程产生影响,尤其是对性激素和外源物质的代谢过程的改变,与青光眼、各类癌症的发生发展及治疗密切相关。研究CYP1B1参与的机体代谢途径及基因多态性对其影响,有利于深入了解代谢途径的改变在相关疾病发生发展和药物治疗中的作用,加深对癌症、青光眼等疾病的认识,促进从基因层面检测和评估相关疾病的发生风险和预后,从而实现疾病的预防和早期发现,为个体化治疗提供依据,改善患者生存质量,延长生存期。本文拟就近五年CYP1B1参与的主要代谢途径及基因多态性对其影响的研究进展作一综述。     

PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha,PGC-1α）属于人体内一种重要的核转录辅助激活因子,能与多种核受体及转录因子相互作用,以调控其靶基因的表达。PGC1-α在人体能量代谢中发挥着重要的作用,其参与脂肪酸氧化,肝糖异生以及调节线粒体ATP的生物合成等。研究表明PGC-1α基因多态性与Ⅱ型糖尿病、糖尿病肾病、肥胖以及冠心病等代谢性疾病的发生有着密切的关系。探究PGC-1α基因多态性与代谢性疾病的相关性有利于从基因层面检测和评估代谢类疾病的发生风险,从而实现早期发现和预防该疾病的发生,提高代谢性疾病的生存质量,延长生存期。本文拟就近五年PGC-1α参与的代谢途径和其基因多态性与代谢性疾病的相关性的研究进展做一综述。     

CYP2R1的遗传多态性及其个体化治疗应用

CYP2R1是细胞色素P450家族2亚家族的成员,作为维生素D的25-羟化酶,负责将维生素D羟基化为25-羟基维生素D（25-OH-D）,影响活性激素1,25(OH)2D的生成。CYP2R1突变会引发维生素D依赖型佝偻病1B型,且CYP2R1的多态性与25-OH-D水平显著相关,尤其是rs10741657。CYP2R1基因多态性会影响其蛋白表达水平和酶活性,对其催化的代谢过程产生显著影响。CYP2R1通过调节基因功能,从而调节免疫反应,影响1型糖尿病的发病风险。其多态性与多种癌症的风险相关,包括乳腺癌,前列腺癌和结肠直肠癌。研究 CYP2R1基因多态性有利于深入了解代谢途径的改变在相关疾病发生发展中的作用,加深对癌症、佝偻病、1型糖尿病等疾病的认识,促进从基因层面检测和评估相关疾病的发生风险。本文拟就近五年CYP2R1参与的代谢途径和基因多态性对其影响的研究进展作一综述。     

脂质代谢中的重要靶点：法尼酯X受体（FXR）

法尼酯X受体（FXR）是一种可以被胆汁酸激活的核受体，通过调控CYP7A1等靶基因的表达，影响脂质在肝脏、小肠等重要器官的各种代谢过程。本文拟就近几年来探究FXR在脂质合成、氧化、吸收及转运环节中的作用机制作一综述，进而FXR有望成为治疗脂肪肝、高甘油三酯血症等疾病的药物靶点，为预防和治疗临床上疾病的发生提供科学依据。     

肝细胞肝癌中长链非编码RNA LINC00844的表达及对细胞增殖和迁移能力的抑制作用

目的:探讨长链非编码RNA LINC00844在肝细胞肝癌组织中的表达水平及其作用。方法:采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测12对临床肝细胞肝癌组织及相应癌旁组织中LINC00844表达水平;通过携带LINC00844基因的慢病毒与不携带外源性基因的慢病毒感染的方式构建HepG2和HCCLM9细胞系过表达LINC00844组（LV-LINC00844）和对照组(LV-NC),并通过荧光显微镜及qRT-PCR检测过表达的效率,利用细胞计数试剂盒（CCK-8）和Transwell分析LINC00844对HepG2和HCCLM9细胞增殖及迁移的影响。结果:在12对临床标本中,11对肝细胞肝癌组织中LINC00844的表达明显低于癌旁组织（P<0.01）;成功构建了过表达LINC00844的HepG2和HCCLM9细胞系;过表达LINC00844可以抑制HepG2和HCCLM9细胞的增殖及迁移能力（P<0.01）。结论:LINC00844可以抑制细胞的增殖及迁移参与肝细胞肝癌的发生发展,LINC00844可能是肝细胞肝癌的一个潜在的生物标记物及治疗靶点。     

肝X受体的基因多态性与代谢类疾病的相关性

肝X受体（liver X receptor,LXR）是人体内一种重要的核受体,为配体依赖性蛋白。LXR作为体内激素和营养信号的整合者,主要通过调控脂质和糖类等途径调节机体新陈代谢,参与Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高脂血症等多种常见代谢疾病的发生发展。有研究证明,多个LXR基因多态性位点与代谢类疾病发生发展密切相关。研究LXR参与代谢性疾病的病理机制、探究LXR基因多态性与代谢性疾病的相关性,有利于从基因层面检测和评估代谢类疾病的发生风险,从而实现早期发现和预防该疾病的发生,提高代谢性疾病患者的生存质量,延长生存期。本文拟就近五年LXR参与代谢途径和其基因多态性与代谢性疾病的相关性做一综述。     

FXR激动剂GW4064改善他克莫司诱导的移植术后糖尿病

目的：研究他克莫司诱导的移植术后糖尿病在小鼠肾脏中相关糖代谢基因的表达及法尼酯X受体（FXR）激活调节葡萄糖代谢的相关机制。方法：用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂（GW4064）分别处理HK-2细胞系并设置对照组,72 h以后检测细胞中FXR、小异二聚体伴侣-1（SHP-1）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖转运蛋白-2（GLUT2）的基因表达水平。用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂分别将C57BL/6J雄性小鼠灌胃12周,对照组给予生理盐水,观察小鼠体重和血糖变化;动物处理后,分别检测FXR、SHP-1、PEPCK、GLUT2等基因的表达。结果：在细胞实验中,与对照组相比,他克莫司治疗组的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达下降（P<0.05）,PEPCK基因的表达明显上调（P<0.05）。在动物实验中,与对照组相比,他克莫司治疗组的血糖值明显增高（P<0.05）,他克莫司+FXR激动剂联合干预组的血糖值显著下降（P<0.05）,小鼠肾脏的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达上调（P<0.05）,PEPCK基因的表达显著下降（P<0.05）。 结论：FXR激动剂能够改善他克莫司诱导移植术后糖代谢异常。因此,FXR可能是防治移植术后糖尿病的潜在新靶点。