生理药动学模型发展现状及其在药物临床研究中的应用

生理药动学（physiologically based pharmacokinetic,PBPK）模型是一种基于生理机制的模型,能够模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。近年来广泛应用于药物-药物相互作用研究、外推特殊人群、临床试验剂量的选择、个体化用药及研究不同因素对药动学过程的影响等领域。本文对PBPK模型发展现状进行简述,简要介绍PBPK模型的应用流程,并对其近年来在药物临床研究中的应用情况进行综述,以期为对该领域感兴趣的研究人员提供参考。     

甘草水煎液对α-萘异硫氰酸酯诱导的肝内胆汁淤积性损伤的防治及其机理研究

目的: 探讨甘草水煎液对α-萘异硫氰酸酯（ANIT）所致肝内胆汁淤积症（IC）模型小鼠肝损伤的防治作用。方法: 雌性C57BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、甘草低剂量组（1.13 g·kg-1·d-1）、甘草中剂量组（2.25 g·kg-1·d-1）及甘草高剂量组（4.50 g·kg-1·d-1）,连续给药10 d,检测总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及碱性磷酸酶（ALP）水平,HE染色观察肝脏病理,用LC-MS/MS测定血浆胆汁酸含量,RT-PCR检测孕烷受体、细胞色素P450 3A11、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1和胆酸盐外排泵。结果: 与模型组相比,甘草低、中剂量组ALT、AST和ALP有下降趋势;甘草高剂量组ALT、AST和ALP水平明显降低（P<0.05）;与模型组比较,血浆CA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少32.2%、55.1%和84.4%;血浆CDCA浓度在高剂量减少45.8%;血浆DCA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少49.1%、52.5%和67.1%;血浆LCA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少59.5%、59.5%和56.7%。甘草水煎液可增加孕烷受体、细胞色素P450 3A11、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1和胆酸盐外排泵的mRNA转录（P<0.05）,并呈剂量依赖性。结论: 甘草水煎液可促进胆汁酸代谢和排泌,减轻胆汁酸负荷,对IC肝损伤起防治作用。