“一锅法”合成帕珠沙星中间体

以(S)-10-氰甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]-口恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸乙酯(Ⅱ)为原料,经环合、水解"一锅法"反应,制备帕珠沙星高级中间体(S)-10-(1-环丙基甲酰胺)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]-口恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(Ⅳ),探讨了温度、碱、溶剂等对反应的影响。确定较佳的合成工艺条件为:n(化合物Ⅱ):n(1,2-二氯乙烷):n(苄基三乙基氯化铵):n(氢氧化钠)=1:1.5:0.43:16.7,水作为溶剂,先室温搅拌5 h,随后加热到70℃反应2 h,收率达82%。     

（R）-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成

（R）-1-苄基-3-氨基吡咯烷是合成抗糖尿病新药Dutogliptin的关键中间体。现以D-天冬氨酸为原料,通过氨基保护、内酸酐化、内酰胺化、脱保护和还原等五步反应,合成得到1-苄基-3-氨基吡咯烷,总产率为67．5％。该法具有原料便宜易得、操作简单、产物易于分离提纯等优点。     

佐替平关键中间体的合成

从2-氯苯乙酮以及对氯苯硫酚出发,经过金属催化的偶联反应、Willgerodt-Kindler重排反应、水解反应、分子内环合反应等4步反应合成佐替平的关键中间体8-氯-二苯并噻庚酮。其中,偶联反应采用碘化亚铜-脯氨酸的催化体系,可以将反应温度降至100℃,从而使偶联反应的收率提高至85%;而Willgerodt-Kindler重排反应以及水解反应则采用一锅法,中间不经过提纯处理;4步总收率为40%,得到的最终产物结构通过IR、MS和1HNMR进行了表征。