病毒动力学模型及评价

病毒作为人类多种疾病的病原体之一,具有非常复杂的感染和繁殖机制,尤其是人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）,至今没有彻底清除的方法,严重影响患者的生命健康和生存质量。对病毒发病机理的研究是攻克抗病毒药物研究难题及改善抗病毒治疗的关键。数学模型作为促进人们理解病毒产生、复制和消除的重要工具,如今已广泛应用于抗病毒药物研究和病毒发病机理研究。本文概述了：(1)病毒感染动力学的基本模型及其在人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）研究中的应用;(2)以基本模型为基础的药物的干预作用模型;(3)病毒靶细胞模型;(4)机体对病毒产生免疫作用的免疫模型;(5)病毒耐药性突变模型等。这些模型可为今后的抗病毒研究提供有价值的参考。     

基于模型的Meta分析建立疗效尺度的应用研究

目的: 本研究基于文献数据,建立对照组的疗效尺度,可为单臂试验的疗效评价提供依据。方法: 以更年期潮热为例,通过基于模型的Meta分析方法,建立了对照组（安慰剂）的标准疗效尺度,借助计算机模拟技术,可在单臂试验中获得某个药物的疗效显著优于安慰剂的概率,并获得药物的药效学特征。结果: 本研究方法所预测出的药物的有效性和药效学特征结果与真实情况一致,具有较高的实用价值。结论: 本研究方法可为药物临床试验的决策与试验设计提供有效参考。     

临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

目的: 多次给药的蓄积一般由药动学的蓄积指数(Rac)来表达,但计算Rac有多种方法,本文对此进行分析和评价,以确定合理的方法。方法: 计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化,分别采用AUC法、C_max法、C_trough法和模型法计算R_ac,采用Bootstrap抽样法评价各法的优缺点及适用条件。结果: AUC法和C_max法较C_trough法和模型法更为稳定,模型法计算值偏高。药效或毒性呈浓度依赖性者,宜用C_max法,而药效或毒性时间依赖性和体内药量依赖性时,宜用AUC法。结论: 药物蓄积与有效性和安全性均相关,R_ac计算方法需根据药物特性进行合理选择。     

模型引导的精准用药：中国专家共识（2021版）

模型引导的精准用药（MIPD）是通过数学建模与模拟技术，将患者、药物和疾病等相关信息进行整合，为患者精准用药提供依据。相较于经验用药，MIPD是一种基于患者生理、病理、遗传、疾病等特征制订给药方案的新方法、可提高药物治疗的安全、有效、经济和依从性。本文对MIPD的基本原理、方法、实施和相关临床决策支持系统的应用作了论述，分析目前的现状和未来的发展方向，以期为MIPD在中国的发展和应用提供有益的参考。     

长效降压药动态血压试验设计与定量分析方法实例介绍

目的: 探讨长效降压药使用 24 h动态血压监测(24 h ABPM)进行疗效评价时临床试验操作要点和相关指标定量分析方法。方法: 结合相关文献和国际指南,对动态血压数据采集和记录方法,谷峰比值计算方法进行介绍。以一个实例的模拟数据计算谷峰比值和平滑指数等降压疗效指标。结果: 谷峰比值群体计算法结果较个体计算法显著。ABPM达标受试者收缩压的谷峰比值和平滑指数,试验组高于对照组(P<0.05);而全部病例进行分析时相应指标无统计学差异(P>0.05)。结论: 计算谷峰比值和平滑指数时需分别采用群体计算法和个体计算法,并同时考量以评价平稳降压疗效。需对所有受试者和ABPM达标者分别分析。     

贝利木单抗治疗系统性红斑狼疮的模型化疗效评价

目的：贝利木单抗是一种完全人源化IgGl-X单克隆抗体，可特异性结合可溶性B细胞刺激因子（BLyS），阻止BLyS与B细胞结合，促进B细胞凋亡，是FDA批准的第一个治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药。本研究基于该药物的全球临床文献数据，通过建模分析，评价贝利木单抗治疗SLE效应，定量表达其药效特征，并探索其潜在影响因素，从而建立贝利木单抗治疗SLE的疗效尺度，为治疗SLE的药物开发提供参照。方法：在Pubmed数据库中进行文献检索，纳入贝利木单抗治疗SLE的临床试验研究，提取受试者基线期人口学特征、用药剂量、给药方式、疗效和安全性等信息，建立分析数据库，再构建药效学模型，评价本药的药效特征。采用多种模型评价方法评价模型的稳健性。结果：最终有5篇含疗效文献纳入，涉及11个剂量组（N=3 493）纳入模型构建；协变量筛选显示，种族（亚洲人群或非亚洲人群）、年龄、病程、Anti-dsDNA阳性对贝利木单抗治疗SLE的疗效无显著影响，最终未发现对模型参数有显著性影响的因素。模型评价显示本研究建立的模型能较好地描述贝利木单抗治疗SLE的量效关系。最终模型提示，疗效指标SRI应答率在第52周已接近峰值（约达峰值水平99%）。安慰剂组、贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率分别为46.1%、52.9%、57.9%和60.9%。扣除安慰剂效应后，贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率（药物纯效应）分别为6.8%、11.8%和14.8%。结论：贝利木单抗治疗SLE患者的疗效（SRI 反应率）在第52周已接近峰值。贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率分别为52.9%、57.9%和60.9%。     

基于模型的荟萃分析一般考虑

随着药品研发及临床试验成本的不断增加,如何充分利用各类数据指引临床试验高效地开展,以提高新药的研发效率,并制定科学合理的用药方案,具有重要意义。基于模型的荟萃分析（model based meta-analysis, MBMA）是将数学建模与荟萃分析（meta-analysis）相结合,对多种来源（如临床前和临床各阶段研究数据等）和多个维度（靶标/机制、药代/药效动力学、疾病/适应症、人群特征、给药方案、生物标志物/药效指标/安全性指标等）的信息进行整合,不仅为药物研发各个关键环节的决策制定提供重要依据,也可为临床合理用药以及药物经济学中的成本-效益分析提供有效信息。传统的Meta分析对数据的同质性要求较高,而MBMA通过建模可将不同剂量、不同疗程和不同人群的异质性数据合并分析,从而对药物的剂量效应、时间效应和影响因素进行量化,预测以往研究中不曾涉及的剂量、时间和协变量水平下的药效或安全特征。尽管MBMA的建模和模拟技术与群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, Pop PK/PD）相似,但相比Pop PK/PD,MBMA最大的优势是可对文献数据进行充分利用,不仅提高了结论的证据强度,更可回答单个研究不能回答的问题。目前MBMA已成为模型引导的药物研发（model-informed drug development, MIDD）策略中的重要方法之一。本文将就MBMA的应用价值、分析计划、数据采集与处理、分析方法以及报告要点进行说明,旨在为MBMA在新药研发和临床实践中的应用提供参考。     

新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑

定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学。其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式，以提高研发和科学审评效率，降低研发成本，缩短新药上市时间。本文根据国内外应用实践，阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范，以期作为国内定量药理学研究的专家共识，为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考。     

药代动力学非房室模型AUC计算方法比较

目的:基于真值及模拟数据,评价不同非房室模型AUC计算方法的准确度和精密度,为AUC算法优选提供依据。方法:使用3种方法计算G药等效试验中0～t曲线下面积（AUC0-t）：（1）线性梯形法（Linear法）;（2）线性对数梯形法（Linear/Log法）：血药浓度最大值（Cmax）之前数据用线性梯形法则计算,Cmax之后用对数梯形法则计算;（3）上升段线性下降段对数法（Linear Up/Log Down法）：药-时曲线上升段用线性梯形法则计算,下降段用对数梯形法则计算。并对对数转化后的AUC0-t进行等效性分析,等效标准为80.0%-125.0%。通过模拟数据,比较三种方法差异。结果:24位受试者服用两种制剂的G药后,使用不同AUC0-t计算方法结果不同,等效性分析结论也不全相同,其中使用Linear法和Linear Up/Log Down法得到等效结论,Linear/Log法为不等效。三种方法计算小样本模拟数据,所得AUC0-t差异较大,计算大样本数据,差异较小。结论:Linear/log法在实际工作中应用较少,口服给药及多峰曲线使用Linear Up/Log Down法更合理,小样本量试验或预实验中Linear计算简单,结果稳定。此外应根据分析计划中已制定的AUC计算方法进行计算和生物等效性分析。     

奥贝胆酸在肝损害患者的剂量选择及FDA定量审评的考虑

奥贝胆酸（商品名为OCALIVA）治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的临床试验显示其疗效确切。由于在中重度肝损害人群中难以开展充分的临床研究,申请人与FDA定量药理学审评团队基于群体药动学模型、暴露-效应模型和生理药动学模型（PBPK）等研究报告不同解读,在剂量选择上意见不一。申请人认为,该药在肝脏组织中的暴露量增加有限,无需进行剂量调整,即5 mg,每日1次。FDA则认为,PBPK模型中该药的影响因素没有被充分考虑,外部验证数据有限且偏差较大,患者血药暴露过高同样存在风险,建议大幅下调剂量,即5 mg,每周1次,每周最大不超过10 mg,至少间隔3 d等滴定给药方案,并据此写入了用药说明书。上市后发生多例肝损害患者,均未按说明书提示,超量用药,导致死亡。结果充分证明,FDA当初的考虑和决策获得验证,而该药的经验和教训再次提示,建模与模拟需要大胆假设,小心求证。