肝脏和小肠对药物首过代谢模型的研究进展

肝、肠首过代谢有时是药物口服生物利用度低的主要原因之一。本文介绍了肝脏和小肠中药物代谢酶的分布、含量和催化活性,比较了两者在生理结构上的差异对首过代谢的影响,对有关研究方法,包括体外、原位、体内、体外-体内结合以及基因敲除和转基因模型等方面的进展进行了概述。     

使用外源性标记法研究氯高铁血红素在大鼠体内的铁吸收

目的: 使用外源性标记法研究氯高铁血红素在大鼠体内的铁吸收。方法: 以⁵⁸Fe 标记的氯高铁血红素分别以 40 mg/kg 和 2 mg/kg 的剂量灌胃和静脉注射给予大鼠,并在其给药前和给药后系列时间点采样,用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)法测定各个时间点⁵⁸Fe的血药浓度,测得的血药浓度通过DAS2.1.1 求算药动学参数。用⁵⁸Fe的绝对生物利用度评价氯高铁血红素在大鼠体内的铁吸收。结果: 源于氯高铁血红素中的⁵⁸Fe在灌胃给药后 1.5 h 吸收达峰,峰浓度为(220±89) μg/L,在此剂量下源于氯高铁血红素中的⁵⁸Fe绝对生物利用度为 0.93%。结论: 外源性标记法可以用于评价氯高铁血红素在大鼠体内的铁吸收,源于氯高铁血红素的⁵⁸Fe绝对生物利用度为 0.93%。     

肺吸入制剂的药代动力学评价手段研究进展

近年来，肺吸入制剂因其在局部治疗及全身治疗中的优越性而受到研究者的广泛关注。完善的评价体系关乎着肺吸入制剂的质量，但目前肺吸入制剂的评价仍侧重于制剂理化性质的鉴定，对药物代谢动力学评价涉及较少，且现有药动学评价手段和方式各异，评价体系尚不完善。本文综述近年来肺吸入制剂的药代动力学评价手段，包括动物药代动力学、酶代谢动力学及细胞药代动力学，以期为后续肺吸入制剂开发过程中的药代动力学评价体系的建设与完善提供思路。     

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的: 研究诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内的药动学过程。方法: 通过口服和静注两种给药方式, 用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果: 大鼠灌胃给予诺必擂停8 、16 和32 mg /kg 剂量后, 血药浓度达峰时间t_max 分别为20 、30 、30 min, 峰浓度C_max 分别为(300 ±171) 、(468 ±122) 、(982 ±449) ng /mL, 根据血药浓度AUC 计算出的生物利用度F 为(14.6 ±2.7) %。Beagle 犬按4 mg /kg 单剂量口服给予诺必擂停片后, t_max 为(95 ±12) min, C_max 为(436 ±88) ng /mL,生物利用度F 为(27.4 ±8.4) %。结论: 灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle 犬体内吸收较快但吸收程度较低, 该药在两种动物的药动学参数t_max 、t_{1 /2α}和t_{1 /2β}等存在明显的种属差异。     

白藜芦醇及其糖苷白藜芦醇苷与药物外排转运体的相互作用研究

目的: 通过多种不同细胞模型研究两种芪类天然化合物白藜芦醇(trans-resvenatrol,TR)及白藜芦醇苷(transpiceid,TP)与多种药物外排转运体间的相互作用。方法: 高效液相及荧光分光光度法分别测定细胞内TR.TP及罗丹明123的浓度MTT比色法测定细胞活性,Westemblot法测定P-糖蛋白的表达。结果: P-糖蛋白抑制剂及底物(维拉帕米和罗丹明123)对TR及TP的细胞摄取无影响。多药耐药相关蛋白2抑制剂,丙磺舒可将TR及TP的细胞摄取量分别增加1.3倍和1.6倍。TR及TP能够显著性增加大鼠脑微血管细胞对罗丹朋123的摄取及阿霉素在人白血病阿霉素耐药细胞上的毒性,但对人白血病阿霉素耐药细胞上P-糖蛋白的表达没有显著性改变。米托蔥醌在人非小细胞肺癌细胞.上的毒性作用不受TR及TP的影响。结论: TR及TP可以抑制P-糖蛋白的外排作用,但其本身不被P-糖蛋白外排,而是被多药耐药相关蛋白2外排。TR及TP对人乳腺癌多药耐药蛋白的外排作用没有影响。     

高抗肿瘤活性汉黄芩素衍生物GL-V9在大鼠体内的组织分布和排泄研究

目的:研究抗肿瘤化合物汉黄芩素衍生物GL-V9在大鼠体内的组织分布及排泄特点。方法:组织分布实验中，灌胃给予50 mg/kg的GL-V9混悬液后，根据既定的时间点处死大鼠，采集相应的血浆样品和胃、小肠、肝脏等组织样品，然后以乙酸乙酯作为提取剂对生物样品进行处理后通过UPLC-MS/MS法测定其中的GL-V9含量。排泄实验中，同样灌胃给予大鼠50 mg/kg的GL-V9混悬液，按照既定的时间段收集粪便、尿液和胆汁样品，测定排泄样品中GL-V9的含量，获得相应的累积排泄率。结果:各组织和排泄样品中GL-V9在2～1 000 ng/mL范围内线性关系良好（R2＞0.99）。组织分布实验结果显示，灌胃给药后GL-V9由胃肠道逐渐向肝脏、肺、肾组织分布，在脑、心和血浆中的含量较低。排泄实验表明，口服给药后，粪便中GL-V9排泄量最高，累积排泄率达（75.41±41.77）%。结论:GL-V9在大鼠各组织中的分布较为广泛，尤其是胃肠道、肝脏、肺和肾脏组织，而粪便则是GL-V9在大鼠体内的主要排泄途径。     

新型微管蛋白抑制剂YMR-65在Caco-2细胞单层模型中的吸收机制研究

目的: 研究新型微管蛋白抑制剂YMR-65在Caco-2单层细胞模型中摄取、转运机制，为新药研发提供思路与方法。方法: 建立Caco-2细胞模型，以Caco-2细胞内摄取量考察时间、浓度及温度对化合物YMR-65在Caco-2细胞中摄取的影响，以表观渗透系数(Papp)评价时间、浓度及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米对转运的影响。结果: 在摄取模型中，化合物YMR-65在Caco-2细胞中以时间、浓度依赖性方式进行摄取且在测定浓度范围内无明显饱和，温度对化合物摄取无统计学差异；在转运模型中，化合物YMR-65在Caco-2细胞中转运呈现时间、浓度依赖性，且时间、浓度及P-gp抑制剂对化合物在Caco-2细胞中的顶侧及基底侧Papp无统计学差异。结论: 被动扩散是化合物YMR-65在Caco-2细胞模型中的主要摄取转运方式，化合物YMR-65可能不是P-gp的底物。     

肉碱/有机阳离子转运体（OCTNs）的研究进展

肉碱/有机阳离子转运体(carnitine/organic cation transporters, OCTNs)是人体内介导内源性化合物和药物跨细胞转运的重要膜蛋白。由于与先前发现的有机阳离子转运体(OCTs)具有相似的特性,OCTNs也被称为新型有机阳离子转运体。近年来随着对OCTNs研究的日益剧增,其分子结构及生理功能等得到了进一步揭示,转运体的生理与病理意义也逐渐受到人们的关注。本文针对OCTNs的生理功能、OCTNs与疾病的关系、OCTNs对临床药物的转运作用和OCTNs的基因多态性等方面进行了综述。     

有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展

有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides,OATPs) 是一类摄取型转运体。它的特点是在机体内分布广泛,底物众多,其中OATP1B1和OATP1B3主要分布于肝细胞基底侧,在许多药物肝摄取过程中起着重要的作用。所以临床上常出现由其介导的药物相互作用而导致严重的不良反应发生。此外,OATP1B1和OATP1B3具有单核苷酸多态性,可导致其转运功能发生变化从而造成药物作用的个体差异。本文综述了OATP1B1和OATP1B3的单核苷酸多态性及其介导的药物相互作用的最新研究进展。     

有机阳离子转运体基因多态性与奥沙利铂毒性及疗效的相关性研究

目的：探讨有机阳离子转运体1的编码基因SLC22A1的SNP位点rs628031、rs650284、rs683369基因多态性与奥沙利铂毒性及临床疗效之间的相关性。方法：选取2018年1月至6月在北京大学深圳医院肿瘤科住院的72例结直肠癌患者,收集患者外周静脉血并提取DNA样本,利用SNaPshot SNP分型技术确定研究位点的基因型并分析。根据常见不良事件评价标准（CTCAE5.0版）评估奥沙利铂的胃肠道毒性、血液毒性以及神经毒性;根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）评估患者的化疗疗效,结合患者其他临床资料进行统计分析。结果：卡方检验结果显示SLC22A1基因位点rs628031和rs683369的多态性可能与奥沙利铂的化疗毒性及疗效相关。与rs628031 GG基因型相比,携带GA或AA基因型的患者3级恶心呕吐发生率更低（P=0.017）,同时疗效反应性也可能更差（P=0.008）;与rs683369 CC基因型相比,携带GC或GG基因型的患者3级恶心呕吐发生率更低（P=0.002）,同时疗效反应性也可能更差（P=0.014）。结论：SLC22A1的基因多态性与奥沙利铂的毒性及疗效之间存在相关性,可能为接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者的个体化方案调整及预后判断带来帮助。