病毒动力学模型及评价

病毒作为人类多种疾病的病原体之一,具有非常复杂的感染和繁殖机制,尤其是人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）,至今没有彻底清除的方法,严重影响患者的生命健康和生存质量。对病毒发病机理的研究是攻克抗病毒药物研究难题及改善抗病毒治疗的关键。数学模型作为促进人们理解病毒产生、复制和消除的重要工具,如今已广泛应用于抗病毒药物研究和病毒发病机理研究。本文概述了：(1)病毒感染动力学的基本模型及其在人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）研究中的应用;(2)以基本模型为基础的药物的干预作用模型;(3)病毒靶细胞模型;(4)机体对病毒产生免疫作用的免疫模型;(5)病毒耐药性突变模型等。这些模型可为今后的抗病毒研究提供有价值的参考。     

和胃止泻胶囊治疗腹泻患者的临床疗效和模型化评价

目的：进一步评价和胃止泻胶囊上市后扩大用药人群范围对腹泻患者的临床疗效和安全性，对和胃止泻胶囊治疗腹泻的疗效特征进行模型化评价并考察协变量对药效的影响。方法：采用多中心、前瞻性、开放、非对照性的临床研究设计方法，于2015年10月至2017年12月，在全国35家临床试验中心开展和胃止泻胶囊上市后临床安全性再评价研究。主要疗效指标为止泻有效率，次要疗效指标为腹泻复常率、腹泻复常时间、不成型大便次数和Leeds消化不良症状量表评分。采用非线性混合效应模型建立和胃止泻胶囊时间进程的药效学模型，考察协变量对药效参数的影响。安全性指标为不良事件和不良反应发生率及实验室检查指标。结果：纳入全分析集（FAS）分析的病例共2 285例，止泻有效率为90.8%，腹泻复常率为77.3%，腹泻复常中位时间均为3 d，用药后3 d Leeds消化不良症状量表评分减少3.6分。建模发现用药前每天便质不正常次数对模型参数Emax有显著的影响。最终模型参数Emax为6次/d，ET50为2.19 d。基线值对参数Emax的校正系数为1.61，即基线每增加1次/d，Emax值增加1.61次/d。试验期间共发生不良事件146例，不良事件发生率为6.39%，其中13例判断为不良反应，不良反应发生率为0.57%。试验期间共发生严重不良事件2例，严重不良事件发生率为0.09%，无严重不良反应发生。结论：和胃止泻胶囊能有效减少腹泻患者的腹泻次数，并且不良反应发生率较低，是一种值得推广的治疗药物。     

儿童药动学试验设计的样本量与采样点数的模拟探索

目的:研究在保证模型参数一定准确度的条件下，儿童药动学试验中的样本量和采样点数设计的基本要求。方法:用群体药动学分析方法，以奥司他韦为工具药，进行药代动力学模拟，构建符合真实人群数据特点的儿童样本120例，按采样时间点数分别为2、3、4、5、6、8、10，同时每个采样时间点数下按样本量分别为20、40、60、80、100、120设计42种不同方案的采样，估算各方案下药时曲线下面积（AUC0→t、AUC0→∞）、血药峰浓度（Cmax）参数，将各参数的估算值与初始值的比值范围作为预测准确度，评价适宜的儿童稀疏采样设计方案。 结果:随着样本量和采样点数的增加，预测准确度不断改善，活性药物羧化奥司他韦的参数预测准确度相较于前体药物奥司他韦较低。以药动学参数估算值与初始值的比值在95%～105%内，同时其90%置信区间相比初始值在80%～120%为评价标准时，发现研究奥司他韦的代谢过程的最低采样设计要求为3个采样时间点，40个样本量，此时AUC0→t、AUC0→∞、Cmax参数中位数预测偏差为0.96%、2.51%、3.8%，90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-4.96%～6.66%、-7.970%～20.031%、-5.99%～16.13%；研究奥司他韦羧化代谢物的最低采样要求为5个采样时间点，60个样本量；此时3个参数中位数预测偏差为1.070%、1.203%、2.005%，90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-7.69%～5.27%、-8.41%～6.69%、-16.98%～16.23%。结论:采样点个数对研究奥司他韦药物代谢过程有显著的影响。在确定合适的儿童临床稀疏采样设计方案中发现低于3个采样点的方案预测结果不可信，在预测奥司他韦羧化代谢物的参数时不低于5个采样点的预测结果稳定。     

应用有限采样法估算头孢克洛在健康志愿者体内暴露程度的药动学参数

目的: 应用有限采样方法(LSS)和图形化评价方法,建立1至4个时点血药浓度和时间时点的回归方程,估算头孢克洛体内暴露程度的药动学参数AUC_0-240min和C_max,为个体化用药提供依据及方法。方法: 健康受试者口服用药头孢克洛 250 mg,应用LSS法对 240 min 内血药浓度数据进行建模,并用Jackknife法验证模型,以绝对预测误差(APE)、误差均方及图形检测评价建模结果。结果: 2至4个时点的LSS法可以准确地预测头孢克洛在体内暴露程度。Jackknife法验证结果显示,AUC_{0-240 min} 用一个时点,48例数据中有23 例(47.9%)的绝对误差超过15%,采用2、3、4个时点建模预测的结果较好,48例中分别有8(16.7%)、4 (8.3%) 和0例预测结果的APE超过15%。C_max用一个时点,48例数据中有24例 (50.0%)的绝对误差超过15%。采用2、3、4个时点建模预测结果也较好,48例中分别有8 (16.7%)、7 (14.6%) 和7 (14.6%)例预测结果的APE超过15%。结论: 应用有限采样法,采用2至4个血药头孢克洛浓度即可较准确地预测AUC_{0-240 min}和C_max,从而方便地指导个体用药。     

疏可眠胶囊治疗失眠症(肝气郁结证)有效性和安全性的临床研究

目的 评价疏可眠胶囊治疗失眠症(肝气郁结证) 的有效性和安全性。 方法 采用分层分段随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验。选择失眠症(肝气郁结证) 患者440 例, 其中试验组330 例, 给予疏可眠胶囊每次4 粒, 每日2 次, 晚饭后及临睡前各服1 次;对照组完成110 例, 给予舒眠胶囊每次3粒, 每日2 次, 晚饭后及临睡均各服1 次。治疗2 周后, 评价有效性和安全性各种指标。 结果 用药2 周后对照组愈显率40.00 %(n=110), 试验组愈显率58.05 %(n=329), 试验组优于对照组(P <0.01),扣除中心效应结果相同。临床观察中未发现明显不良反应。 结论 疏可眠胶囊治疗失眠症(肝气郁结证), 安全有效。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

长效降压药动态血压试验设计与定量分析方法实例介绍

目的: 探讨长效降压药使用 24 h动态血压监测(24 h ABPM)进行疗效评价时临床试验操作要点和相关指标定量分析方法。方法: 结合相关文献和国际指南,对动态血压数据采集和记录方法,谷峰比值计算方法进行介绍。以一个实例的模拟数据计算谷峰比值和平滑指数等降压疗效指标。结果: 谷峰比值群体计算法结果较个体计算法显著。ABPM达标受试者收缩压的谷峰比值和平滑指数,试验组高于对照组(P<0.05);而全部病例进行分析时相应指标无统计学差异(P>0.05)。结论: 计算谷峰比值和平滑指数时需分别采用群体计算法和个体计算法,并同时考量以评价平稳降压疗效。需对所有受试者和ABPM达标者分别分析。     

多元回归模型对泽泻调脂颗粒组方的定量评价

目的 基于泽泻调脂颗粒不同配伍对高脂血症大鼠模型影响的实验数据,采用非线性混合效应模型方法进行再分析,定量评价其配伍规律,为优化组方提供参考。方法 泽泻调脂颗粒4个主要成分通过均匀设计,药效指标为大鼠血清中甘油三酯(TG),采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析。结果 最终模型提示X₁为主要起效成分,X₃为拮抗组分,X₂与X₄单独量效关系不明确,疗效主要体现于交互作用上。综合以上3点,当X₁、X₂、X₄取最大剂量,X₃取最小剂量时,组方有最大药效。结论 采用NONMEM分析方法,可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应,提供的信息量更大。     

元胡止痛栓镇痛作用的实验研究

目的:探讨元胡止痛栓的镇痛作用。方法:使用小鼠热板法、大鼠甲醛法, 并分别建立小鼠、大鼠痛经模型, 直肠给予不同剂量元胡止痛栓, 观察对动物的镇痛作用。取雌性大鼠离体子宫, 分别于浴槽中加入不同剂量的元胡止痛栓原料药, 观察对大鼠离体子宫收缩频率、幅度、活动力的影响。结果:元胡止痛栓能提高小鼠热板法、大鼠甲醛法动物的痛阈;延长小鼠、大鼠痛经模型的扭体潜伏期、降低扭体次数及扭体发生率;对大鼠离体子宫自发活动的幅度降低较小, 可减少自发活动的频率及降低活动力, 对催产素所致离体子宫平滑肌收缩的频率减少较小, 但降低收缩幅度, 减弱离体子宫平滑肌的活动力较为显著。结论:元胡止痛栓具有较好的镇痛作用, 并能对抗催产素所致离体子宫平滑肌的收缩作用。     

中位数差值及置信区间的两种非参数计算方法及比较

目的: 介绍了两种计算中位数差值及置信区间的非参数方法——Hodges-Lehmann法与Bootstrap法,采用三种不同分布数据实例比较分析两种方法间的差异,对差异产生原因进行了分析。 方法: 用计算机模拟的方法生成正态、对数正态和双峰分布数据各两个,用两种非参数方法计算每种分布的中位数差值及其置信区间。该模拟过程重复500次。 结果: 当数据符合正态分布时两种方法的结果相近,且与用均值取代中位数的参数法接近。当数据为对数正态分布时Bootstrap法的估计值及置信区间比Hodges-Lehmann法偏大,当数据为对称分布时两种方法计算的估计值结果相近,置信区间略有差异。 结论: 对称分布的数据两种方法的估计值基本一致。非对称情况下Bootstrap法更注重中位数的位置,而Hodges-Lehmann法更多体现了数据的值的差异。