促性腺激素释放激素拮抗剂研究进展

促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂是对GnRH的分子结构进行人为改造继而合成出的一种Gn RH类似物,这种Gn RH类似物在人体吸收后被酶裂解的速度变慢,半衰期延长,临床用药更为安全。其发挥作用的方式主要是竞争性地结合促性腺激素释放激素受体(GnRHR),从而快速有效地切断信号的传递,目前临床上广泛地应用于各种性激素类疾病。例如子宫内膜异位症、前列腺癌、子宫肌瘤以及体外受精-胚胎移植(IVF-ET)方案。Gn RHA研究进展较缓慢,本文将对最新上市或处于临床研究的GnRHA进行综述。     

N-叔丁基-N-取代苯甲酰肼的合成研究

1988年Rohm and Hass公司的科学家们发现二芳酰肼类化合物RH-5849能引起受试昆虫早熟、不完全、致死性蜕皮，从此诞生了一类新的昆虫生长调节剂——蜕皮激素拮抗剂。随后20多年，在RH-5849的基础上，Rohm and Hass公司先后开发出了RH-5992、RH-0345、RH-2485。日本的Nippon Kayaku Co．Ltd和Sankyo CO．Ltd合作开发了ANS-118。它成为继保幼激素、几丁质合成抑制剂之后，又一类商品化的昆虫生长调节剂，广泛用于害虫的防治。     

1-(4′-乙炔基苯基)-4-正丙基-2,6,7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷的合成

以正戊醛为原料经Cannizzaro反应,脱水,酯化,合环和引入炔基5步反应,总收率为5%,成功合成了1-(4′-乙炔基苯基)-4-正丙基-2,6,7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷.目标化合物的熔点及1H NMR谱,MS与文献报道一致.     

苯并呋喃类组胺H_3受体拮抗剂的构效关系研究

绢胺H3受体在体内参与调节很多神经递质的释放.人们预期,H3受体拮抗剂将临床应用于老年性痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢性疾病.本文使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),研究芳基苯并呋喃类H3受体拮抗剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.本文使用CoMSIA法所获建三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.646,非交叉验证相关系数R2为0.920,表明模型预测能力较好,同时使用"留八法"证实模型的稳定和可靠.模型中各分子场的贡献为:立体场10.4%、静电场56.9%和疏水场32.7%.三维系数等势图和静电势图显示:母核3'和4'位上的取代基对活性影响较大,估计它们是配体与受体作用的位点.本研究结果可为设计和开发活性更高的该类拮抗剂提供理论参考.     

醛固酮拮抗剂螺内酯在治疗心力衰竭患者中的临床疗效观察

目的:探究醛固酮拮抗剂螺内酯在治疗心力衰竭患者中的临床效果。方法:选取2016年2月-2017年2月来本院治疗并且确诊为心力衰竭的患者130例。按照随机数字表法将其分为研究组和对照组,各65例。对照组采用常规治疗方法,研究组在对照组基础上加用醛固酮拮抗剂螺内酯,两组治疗时间均为6个月。比较两组治疗前后的血钾、肌酐水平及心功能指标,包括心率(heart rate,HR)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、心排出量(cardiac output,CO)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、左室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF);比较两组治疗效果。结果:研究组患者治疗总有效率为93.85%,显著高于对照组的76.92%(P<0.05)。治疗前,两组患者血钾水平均处于正常范围内,肌酐水平均超过正常值,比较差异均无统计学差异(P>0.05);治疗后,研究组血钾水平显著高于对照组(P<0.05),但两组患者肌酐水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前,两组患者CO、LVEF、LVESD、LVEDD比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组患者CO、LVEF显著高于对照组(P<0.05),且研究组LVESD、LVEDD均显著小于对照组(P<0.05)。结论:醛固酮拮抗剂螺内酯能够有效治疗心力衰竭,恢复心脏功能,值得在临床上推广。     

伊拉地平的化学结构分析

目的:建立伊拉地平的化学结构确证方法。方法:通过元素分析伊拉地平的元素组成,并利用核磁共振、质谱、红外、热重、XRD等光谱对伊拉地平进行结构分析。结果:证实伊拉地平结构为4-(2,1,3-苯并噁二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲酯1-甲基乙酯,是一种新型二氢吡啶钙通道拮抗剂。结论:本法测定结果准确,为伊拉地平生产和鉴定提供了较为全面参考数据。     

腺苷A2AR拮抗剂对中枢炎症性小胶质细胞形态和功能的影响

目的:探讨腺苷A2A受体拮抗剂对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的治疗作用及其对中枢炎症性小胶质细胞形态和功能的影响。方法:MOG35-55免疫诱导建立EAE模型,EAE小鼠出现神经功能缺损症状后开始腹腔注射腺苷A2AR拮抗剂至发病后第10天。ELISA法检测中枢神经系统内IFN-γ、IL-17、TGF-β、IL-10的表达情况,免疫荧光双重染色法检测小胶质细胞内M1型细胞标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和M2型细胞标志物精氨酸酶I（ArgI）的合成情况。离体培养BV-2小胶质细胞,LPS诱导的小胶质细胞炎症反应,并予A2AR拮抗剂干预,Real-time PCR和ELISA法检测M1型和M2型细胞相关的细胞因子RNA表达水平和分泌水平。Western Blot法检测各组小胶质细胞内M1型和M2型细胞标志物的表达量。结果:腺苷A2AR拮抗剂能有效缓解发病后EAE小鼠的神经功能缺损症状,降低IFN-γ的分泌水平,使M1型细胞相关的iNOS合成减少,M2型细胞相关的ArgI合成增多。腺苷A2AR拮抗剂能减少LPS刺激后BV-2小胶质细胞M1型细胞相关的细胞因子IL-1β的mRNA表达量和分泌量,对M2型细胞相关的细胞因子及蛋白无显著影响。结论:腺苷A2AR拮抗剂对发病后的EAE小鼠有肯定的治疗作用,其机制可能与改变中枢炎症过程中小胶质细胞的表型（M1/M2转换）改变（形态和功能）有关。     

盐酸沙格雷酯的合成

以2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚为起始物料,与环氧氯丙烷进行酚醚化反应得到[[2-[2-(3-甲氧基)苯乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷,与二甲胺进行氨化反应得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基)苯乙基]苯氧基]-2-丙醇,再与丁二酸酐在有机溶剂中进行酯化反应得到沙格雷酯,最后通入氯化氢气体成盐即可制得盐酸沙格雷酯,总收率约67%。     

1-取代苯氧基-3-(4-芳基-1-哌嗪)-2-丙醇类a1-受体拮抗剂的合成及生物活性

为寻找高选择性的a1-受体拮抗剂,该文分别以3-羟基二苯甲酮和4-甲氧基苯酚为原料,在碱性条件下与3-氯-1,2-环氧丙烷(2)发生取代反应,得到3-取代苯氧基-1,2-环氧丙烷(3),再经芳基哌嗪开环合成了7个3-苯甲酰基苯氧基取代和对甲氧基苯氧基取代的哌嗪-2-丙醇类化合物(5a-5g),其结构经1HNMR、MS、IR和元素分析确证。采用大鼠离体肛尾肌张力实验对目标化合物的1-受体拮抗活性进行了测试,结果显示,这些化合物均具有较好的1-受体拮抗活性（pA2＞6）,其中化合物(5g)活性最强（pA2=8.13±0.25）。     

黑色素形成机理的新概念及复合美白剂的应用

多年来,人们认为酪氨酸酶是黑色素生物合成所须的唯一的酶。９０年代中期的新概念认为,多巴色素互变酶和ＤＨＩＣＡ氧化酶也影响黑色素的合成。同时,黑色素细胞外的内皮素刺激黑色素细胞的增殖,分化并激活酪氨酸酶的活性。