微乳液相色谱法测定他汀类药物

以微乳液相色谱法分离测定普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀和洛伐他汀.考察了微乳液组成表面活性剂质量分数、油相质量分数、助表面活性剂质量分数以及pH值等对他汀类药物分离测定的影响,确定最佳的色谱条件.实验结果表明:等梯度微乳液相色谱具有较强的同时快速分离疏水性差异较大的混合物的能力.该方法具有操作简便、快速,准确性和重现性好等特点.对四种制剂供试品多次测定,普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀和洛伐他汀的相对标准偏差(RSD)分别为0.39％,0.45％,0.053％和0.25％.加入回收率分别为97.8％～101.2％,101.5％～102.7％,97.7％～101.9％和98.7％～101.9％.     

UPLC法同时测定阿托伐他汀钙中15个杂质含量

目的 建立超高效液相色谱法(UPLC)同时测定阿托伐他汀钙原料药中15个杂质含量的方法.方法 采用岛津Shim-pack Velox PFPP(2.1 mm×100 mm,1.8μm)色谱柱,以3.9 g/L醋酸铵缓冲液(pH 5.0):乙腈:甲醇:四氢呋喃(无稳定剂)=67:21:6:6为流动相A,3.9 g/L醋酸...     

阿托伐他汀钙对映异构体（S，S）的全合成

合成阿托伐他汀钙对映异构体。方法：以（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料经氰基化、Claisen缩合、羰基还原、O-烃化、氰基还原、与M-4发生Paal-Knorr反应、脱保护、酯水解、成盐等共9步反应合成了阿托伐他汀钙对映异构体（1）。其结构经1^H-NMR、ESI-MS、HPLC确证。结论：合成得到了目标化合物,可为阿托伐他汀钙的杂质研究提供可靠参数。     

阿托伐他汀钙对冠心病合并糖尿病患者脂代谢、炎症指标及心室重构的影响

目的:探究阿托伐他汀钙对冠心病合并糖尿病患者脂代谢、炎症指标及心室重构的影响。方法:将本院收治的冠心病合并糖尿病患者按照随机数字表法均分为两组,对照组给予常规冠心病相关治疗措施,试验组在对照组治疗的基础上加用阿托伐他汀钙。观察两组患者脂代谢、炎症指标及心室重构的情况。结果:(1)治疗后两组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较治疗前均下降,试验组下降更显著,差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)与治疗前比较,两组患者治疗后血清脂联素(APN)均上升,试验组上升更显著,差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者治疗后内脂素(Visfatin)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)均下降,试验组下降更显著,差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)与治疗前相比,治疗后两组患者左室舒张末期内径(LVEDD)均下降,试验组下降更显著,差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者左室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期最大流速与舒张末期最大流速比率(E/A)较治疗前均提高,试验组提升更显著,差异均有统计学意义(P<0.05);试验组治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:对冠心病合并糖尿病患者采用阿托伐他汀钙治疗可以降低其血脂水平,改善其炎症指标,抑制冠状动脉粥样硬化的进程,增强心功能,临床疗效确切,值得推广应用。     

合成阿托伐他汀钙关键工艺的优化

简要介绍了阿托伐他汀钙的性质和药理作用,分析了阿托伐他汀钙的全合成路线,选择以(4R-cis)-6-[2-(2-(4-氟基苯)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基-1H-吡咯-1-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(Ⅱ)为原料经酸解、中和得到阿托伐他汀钙(Ⅰ),并对其合成工艺进行了优化。合成过程中使用2 mol/L的盐酸,控制原料和盐酸的摩尔比在1∶2.2时,反应75 min得产物,产率高达91.29%;粗品选择二氯甲烷与正己烷为溶剂进行重结晶可以得到较好的无定形阿托伐他汀钙固体;产品经结构分析确认为阿托伐他汀钙。     

阿托伐他汀钙非对映异构体（3S，5R）的全合成

目的：合成阿托伐他汀钙非对映异构体。方法：以（R）-6-氰基-3-氧代-己酸叔丁酯为起始原料经羰基还原、O-烃化、氰基还原、与M-4发生Paal．Knorr反应、脱保护、酯水解、成盐等共7步反应合成了阿托伐他汀钙异构体（3S,5R）（1）。其结构经^1H—NMR、ESI—MS、HPLC确证。结论：合成得到了翻标化合物,可为阿托伐他汀钙的杂质研究提供可靠参数。     

具有非对映选择性还原6-氰基-（5R）-羟基-3-羰基己酸叔丁酯活性的微生物菌株筛选与鉴定

6-氰基-（3R,5R）-二羟基已酸叔丁酯是合成阿托伐他汀钙的关键手性前体。从自然环境中筛选得到-株具有非对映选择性还原6·氰基-（5R）-羟基-3-羰基已酸叔丁酯活性的茵株X25,结合表型特征、生理生化特征和分子遗传学鉴定,确定茵株X25属于季也蒙毕赤酵母（Pichiaguilliermondii）。研究了P．guilliermondliX25静息细胞非对映选择性还原6-氰基-（5R）-羟基-3-羰基己酸叔丁酯制备6-氰基-（3R,5R）-二羟基己酸叔丁酯过程。结果表明,最佳催化条件为35℃、pH值7．0;在低底物转化率时,能够制备光学纯6-氰基-（3R,5R）-二羟基己酸叔丁酯。     

阿托伐他汀片处方工艺研究

目的:确定阿托伐他汀钙片稳定的生产工艺。方法:通过相容性试验确定辅料,并通过体外溶出度试验确定工艺处方及生产工艺。结果:经过筛选所得的最终处方制得的阿托伐他汀钙片各项指标均符合规定。     

LC-MS法测定复方药物中苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的含量

建立了液相色谱-质谱(LC-MS)法测定复方药物中苯磺酸氨氯地平(AML)和阿托伐他汀钙(ATO)的含量。选择C18柱为分离柱;柱温:25℃;流动相为0.1%甲酸水和乙腈溶液;流速1.0 m L/min;进样量20μL;三重四极杆质量分析器检测。结果表明:AML的线性范围为2.5~500.0μg/kg,R~2=0.999 8,定量限为0.125μg/kg,平均回收率分别为87.57%~95.73%,相对标准偏差为3.6%~9.1%;ATO的线性范围为0.5~500.0μg/kg,R~2=0.9997,定量限为0.05μg/kg,平均回收率分别为87.74%~98.27%,相对标准偏差为5.6%~8.7%。该方法灵敏度高,线性范围宽,检测限低,适用于复方药物中有效成分含量的测定。     

阿托伐他汀钙经STAT1-caspase-3信号轴抑制膝骨关节炎大鼠关节软骨退变的研究

目的: 探讨阿托伐他汀钙在膝骨关节炎（KOA）大鼠体内通过调节信号转导和转录激活因子1（STAT1）、半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达,从而对关节软骨退变的影响。方法: 将SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、阿托伐他汀钙治疗组,采用Hulth法建立KOA大鼠模型,实验8周后采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测大鼠血清中TNF-α及IL-1β的表达水平,膝关节X线影像学检查,关节软骨HE染色行病理学观察,检测软骨组织内p-STAT1和cleaved caspase-3蛋白表达水平。结果: 模型组大鼠血清中TNF-α及IL-1β含量明显高于正常组（P<0.01）,而阿托伐他汀钙治疗组低于模型组（P<0.01）。阿托伐他汀钙治疗组X线表现与模型组相比,膝关节关节间隙、关节软骨破坏和骨赘形成等均有改善。阿托伐他汀钙能明显减轻膝关节病理变化,与模型组相比,阿托伐他汀钙治疗组关节软骨Mankin's评分显著降低（P<0.01）。模型组大鼠关节软骨p-STAT1和cleaved caspase-3蛋白表达水平明显高于正常组（P<0.01）,而阿托伐他汀钙治疗组低于模型组（P<0.01）,且相关分析表明,p-STAT1和cleaved caspase-3之间呈直线正相关（r=0.986, P<0.01）。结论: 阿托伐他汀钙经STAT1-caspase-3信号轴抑制膝关节炎症反应,从而改善KOA关节软骨的退变。