凝胶包埋大鼠肝细胞用于醋氨酚肝毒性研究

以传统的多孔板贴壁培养为比较对象，采用醋氨酚为肝毒性药物模型,评价胶原凝胶包埋培养大鼠肝细胞用于药物肝毒性研究的可行性.结果发现，虽然多孔板培养和凝胶包埋培养肝细胞均表现出对醋氨酚肝毒性的浓度依赖性，但前者对毒性的敏感程度比后者小得多.在同样低浓度（2.5 mmol/L）的醋氨酚作用24 h后，胶原凝胶包埋的细胞活率下降到了对照组的35％，单层贴壁培养细胞的活率仅下降到了对照组的88％；以尿素和白蛋白合成能力表征的肝功能也出现同样趋势.此外，N-乙酰半胱氨酸（NAC）与甘草酸（GA）与醋氨酚一起加到培养基中能显著抑制醋氨酚导致的肝毒性，进一步说明凝胶包埋培养肝细胞可以反映保肝药物的临床作用.     

Comparison of lantadenes content and toxicity of different taxa of the lantana plant

Three taxa of the lantana plant (Lantana camara var.Aculeata) I (white-pink), II (yellow-pink), and III (yellow-red)-differed in the content of lantadenes and compounds X, Y, and Z. Lantadene A, lantadene B, and lantadene C were the major lantadenes of taxon III. It contained small amounts of lantadene D. Taxa I and II contained very small amounts of lantadene A and lantadene B. Compounds X, Y, and Z were the major constituents of taxa I and II, and they constituted 59% and 92% of the total constituents in these taxa, respectively. Ingestion of lantana leaf powder of taxon III by male guinea pigs caused severe hepatotoxicity. Taxon I elicited mild hepatotoxicity in one out of six animals while taxon II was nontoxic. The biological and ecological significance of the presence of high amounts of compounds X, Y, and Z in taxa I and n is not known.     

8种多环芳烃联合暴露致大鼠肝脏毒性及BMDL推导

目的 探究8种多环芳烃（PAH8）联合暴露的大鼠肝脏毒性,利用基准剂量法（BMD）获得PAH8致肝脏毒性的基准剂量95%置信区间下限值（BMDL）。方法 雄性SD大鼠随机分为5组,每组10只,分别按照0、10、50、250和1 000μg/kg·BW剂量的PAH8连续染毒30 d后处死大鼠,计算脏器系数,进行肝脏病理学检测和油红O染色,检测血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）的水平及肝脏TG、TC含量。选择具有统计学意义、毒理学意义和剂量效应趋势的肝脏毒性数据,利用BMDS 3.2软件进行BMD分析,选择最佳拟合模型得到BMDL值。结果 1 000μg/kg·BW剂量组大鼠肝脏系数较对照组显著升高（P<0.05）。PAH8染毒后部分大鼠肝脏出现细胞水肿、炎性浸润、脂肪变性等病理改变。10～250μg/kg·BW剂量组血清GSH-Px较对照组显著升高（P<0.01）,但1 000μg/kg·BW剂量组GSH-Px显著降低（P<0.001）。肝脏中TC含量呈现剂量效应趋势,1 000μg/kg·BW剂量...     

Nanoparticle Drug Delivery Can Reduce the Hepatotoxicity of Therapeutic Cargo

Hepatotoxicity is a key concern in the clinical translation of nanotherapeutics because preclinical studies have consistently shown that nanotherapeutics accumulates extensively in the liver. However, clinical‐stage nanotherapeutics have not shown increased hepatotoxicity. Factors that can contribute to the hepatotoxicity of nanotherapeutics beyond the intrinsic hepatotoxicity of nanoparticles (NPs) are poorly understood. Because of this knowledge gap, clinical translation efforts have avoided hepatotoxic molecules. By examining the hepatotoxicity of nanoformulations of known hepatotoxic compounds, it is demonstrated that nanotherapeutics are associated with lower hepatotoxicity than their small‐molecule counterparts. It is also found that the reduced hepatotoxicity is related to the uptake of nanotherapeutics by macrophages in the liver. These findings can facilitate further development and clinical translation of nanotherapeutics.     

十全大补丸对环孢菌素A肝毒性的作用

目的 观察十全大补丸对环孢菌素A(CsA)所致大鼠肝毒性的作用。方法 大鼠分为4 组:ⅠCsA 组(50 mg/kg), Ⅱ CsA +十全大补丸高剂量组(50 mg/kg +0.6 g/kg), Ⅲ CsA +大补丸低剂量组(50 mg/kg +0.3 g/kg), Ⅳ空白对照组(等量2 %羧甲基纤维素CMC)。灌胃给药, 每日1 次, 连续7 天后取血, 测定血清谷丙转氨酶(GPT)、硷性磷酸酶(AKP)及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽s-转移酶(GST)。取肝组织作病理检查。结果 用药7天后, CsA +十全大补丸高、低剂量组, 均有明显降低血清GPT、AKP 的作用, 与单用CsA 相比, 有显著性差异。各用药组SOD 活力与对照组比都有所下降, 差异显著:但合并用药组与单用CsA 组比, 无显著性差异。各用药组GST 活力与对照组比也有所下降, 但无显著性差异;合并用药组MDA 均高于对照组, 单用CsA 组低于对照组。结论 十全大补丸对CsA 所致大鼠肝毒性有保肝降酶作用, 其抗氧化清除自由基作用不明显。     

玉米须多糖对四氯化碳致肝损伤小鼠的保护作用

目的:研究玉米须多糖(SMPS)对CCl4肝损伤小鼠的保护作用。方法:取健康的雄性昆明种小鼠(20±2)g50只,按体重随机分成5组,每组10只,即正常组(饲喂正常饲料),CCl4肝损伤组(正常饲料+CCl4),低剂量组(正常饲料+CCl4+0.1mlSMPS溶液/只),中剂量组(正常饲料+CCl4+0.2mlSMPS溶液/只),高剂量组(正常饲料+CCl4+0.4mlSMPS溶液/只)。SMPS溶液提前5d每天灌胃,对照组与肝损伤组灌胃0.4ml生理盐水,末次灌胃后2h给0.10%CCl4 0.4ml致伤。18h后摘除眼球取血,测定血清谷丙转氨酶(SGPT)、谷草转氨酶(SGOT)、乳酸脱氢酶(LDH)活性,破腹取肝脏,测定肝脏丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量及肝脏指数,并对肝细胞的组织形态学进行观察。结果:预先灌SMPS溶液,具有显著地抑制CCl4引起的小鼠血清SGPT、SGOT、LDH及肝脏MDA含量、肝脏指数的升高以及肝脏GSH含量的降低,并能显著地减轻CCl4引起的肝小叶内的灶性坏死。结论:玉米须多糖对CCl4致小鼠肝损伤具有保护作用。     

基于斑马鱼幼鱼的塑化剂肝毒性危害识别研究

目的 采用塑化剂邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）和邻苯二甲酸二丁酯（DBP）作为阳性对照,建立斑马鱼幼鱼脂肪肝毒性风险评估模型进行塑化剂邻苯二甲酸丁酯苯甲酯（BBP）肝毒性危害识别。方法 分析DEHP和DBP暴露后斑马鱼肝脏脂肪信号强度及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）靶基因CD36的表达,初步构建斑马鱼幼鱼肝毒性模型;基于此模型对BBP进行肝毒性评价,此外采用肝脏表达绿色荧光转基因斑马鱼幼鱼进行肝密度分析、甘油三酯（TG）定量检测以及成鱼肝脏病理检查进一步验证模型的可靠性,应用基准剂量法（BMD）推导关键效应点。结果 DEHP、DBP表现出极显著诱发脂肪肝风险（均P<0.01）,显著上调CD36相对表达量（P<0.001,P<0.05）,提示造模成功。BBP（0.000 012 5%、0.000 025%、0.000 05%）诱发斑马鱼幼鱼显著的脂质沉积（P<0.05,P<0.001,P<0.001）、显著影响密度（P<0.05,P<0.01,P<0.01）、显著增加TG蓄积（P<0.05,P<0.05,P<0.01）、上调CD36基因表达。此外,BBP（≥0.000 012 5%）诱发斑马鱼成鱼肝脏部位脂质空泡形成、空泡间隙和数量减少,提示BBP具有明显的肝毒性。关键效应为肝脏脂肪信号强度（S）,基准剂量下限（BMDL）值为0.013 mg/L。结论 本研究成功构建了一种通过肝脏脂肪信号强度来识别塑化剂肝毒性的斑马鱼幼鱼模型,结合基准剂量法进一步为塑化剂肝毒性危害识别提供科学依据。     

决明子活性成分对四氯化碳肝损伤的保护作用

研究决明子不同活性成分蒽醌（SCI）和多糖（SCII）对CCh肝损伤小鼠的保护作用。随机将小鼠分为四组：对照组。模型组，SCI治疗组和SCII治疗组，分别给不同药物，连续处理4周。之后处死取血，测定血清谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AsT）和碱性磷酸酶（ALP）的活性；取肝脏，测定肝匀浆丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和肝糖原（CHO）的含量及肝脏指数，并通过HE染色观察肝细胞的组织形态。结果表明决明子SCI和SCII均能显著地抑制CCl4引起的小鼠血清ALT、AST、ALP及肝匀浆MDA含量、肝脏指数的升高，显著增加肝匀浆SOD、CHO的含量，并能显著地减轻CCh引起的肝脏组织病理损伤。