GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。