作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂γ-氟代Goniothalamin类似物的设计与合成

蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的增殖、分化、转移、侵蚀等信号通路中具有重要的调控功能，已成为肿瘤靶向治疗的重点研究对象。基于靶点导向原则和构效关系研究基础，以抗肿瘤活性天然产物Goniothalamin为母体化合物，修饰合成了一系列γ，γ-二氟取代Goniothalamin类似物（4a-4i，6a-6i）和γ-单氟取代Goniothalamin类似物（7a，7b，7h）。γ，γ-二氟取代的Goniothalamin类似物可从具有光学活性的二氟亚甲基取代的锡试剂出发，经Stille偶联和1，5-氧化关环两步关键反应合成。γ-单氟取代Goniothalamin类似物则经Sharpless不对称环氧化、环氧开环亲核氟化、Lindlar氢化、HWE反应和1，5-氧化关环等反应制备。对所合成的这两类Goniothalamin含氟类似物进行了体外肿瘤细胞抑制活性和酪氨酸激酶抑制活性评估研究，结果表明在Goniothalamin分子的γ位引入一个氟原子进行修饰是较为合理的修饰方式。