BTK抑制剂LOXO-305的合成工艺研究

本研究改进了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂LOXO-305的合成工艺。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸为起始原料,经两步缩合得到中间体N-((4-(2,2-二氰基-1-羟基乙烯基)苯基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺,随后经甲基化、关环反应、水解反应得到目标化合物LOXO-305。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸计,LOXO-305合成总收率为35.9%,终产物HPLC纯度为99.5%(HPLC面积归一化法),目标终产物及关键中间体的结构经MS、1H NMR确证。该方法与原研专利路线相比,反应条件相对温和,反应时间短,后处理操作简便,适合放大生产,可为LOXO-305的生产及其衍生物的合成提供参考。