儿童药动学试验设计的样本量与采样点数的模拟探索

目的:研究在保证模型参数一定准确度的条件下，儿童药动学试验中的样本量和采样点数设计的基本要求。方法:用群体药动学分析方法，以奥司他韦为工具药，进行药代动力学模拟，构建符合真实人群数据特点的儿童样本120例，按采样时间点数分别为2、3、4、5、6、8、10，同时每个采样时间点数下按样本量分别为20、40、60、80、100、120设计42种不同方案的采样，估算各方案下药时曲线下面积（AUC0→t、AUC0→∞）、血药峰浓度（Cmax）参数，将各参数的估算值与初始值的比值范围作为预测准确度，评价适宜的儿童稀疏采样设计方案。 结果:随着样本量和采样点数的增加，预测准确度不断改善，活性药物羧化奥司他韦的参数预测准确度相较于前体药物奥司他韦较低。以药动学参数估算值与初始值的比值在95%～105%内，同时其90%置信区间相比初始值在80%～120%为评价标准时，发现研究奥司他韦的代谢过程的最低采样设计要求为3个采样时间点，40个样本量，此时AUC0→t、AUC0→∞、Cmax参数中位数预测偏差为0.96%、2.51%、3.8%，90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-4.96%～6.66%、-7.970%～20.031%、-5.99%～16.13%；研究奥司他韦羧化代谢物的最低采样要求为5个采样时间点，60个样本量；此时3个参数中位数预测偏差为1.070%、1.203%、2.005%，90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-7.69%～5.27%、-8.41%～6.69%、-16.98%～16.23%。结论:采样点个数对研究奥司他韦药物代谢过程有显著的影响。在确定合适的儿童临床稀疏采样设计方案中发现低于3个采样点的方案预测结果不可信，在预测奥司他韦羧化代谢物的参数时不低于5个采样点的预测结果稳定。