餐时给药条件下盐酸伊伐布雷定片在健康人体的药动-药效学研究

目的: 阐明健康志愿受试者经单次和多次餐时口服盐酸伊伐布雷定片后，原型药伊伐布雷定、代谢产物去甲伊伐布雷定（S-18982）的体内动态变化规律及其对心率和心率-收缩压乘积的影响。方法: （1）采用随机、开放、自身交叉设计的研究方法。12名受试者交叉单次餐时口服盐酸伊伐布雷定片5、10和15 mg，采集给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36和48 h血样。单次给药结束后12名受试者分别于早、晚餐时用药各5 mg，连续5 d（共9次），采集第3～5 天早上用药前、第5 天早上用药后（按单次给药时间点）血样。用LC-MS/MS法测定伊伐布雷定和S-18982血药浓度，DAS 3.0计算药代参数并评价药物蓄积性。（2）采集单次给药各周期和多次给药第5 天给药前及给药后24 h内心率和血压，进行药效分析。结果: （1）单次给药5、10和15 mg后，原型药及S 18982的Cmax分别为（18±7）、（36±18）和（45±24）μg/L，（2.6±0.8）、（4.9±1.9）和（6.9±1.7）μg/L；AUC0-48 h 分别为（55±20）、（124±47）和（186±79） μg?h?L-1，（15±4）、（35±9）和（57±15）μg?h?L-1。原型药和S-18982的tmax、t1/2分别在1.5～1.9 h、2.3～2.9 h和1.8～2.4 h、8.0～9.3 h范围内。多次给药5 mg后原型药和S-18982的Cmax、AUC0-48 h 分别为（21±9）、（78±31）μg/L和（3.6±1.3）、（34±14）μg?h?L-1。（2）药物对受试者心率和心率-收缩压乘积都有降低作用且呈剂量依赖性，给药后约3 h（比tmax延迟约1～2 h）时作用最强，可持续至9～12 h。结论:（1）餐时给药条件下单次给药伊伐布雷定及其代谢产物S-18982的吸收程度Cmax和AUC0-48 h 在5～15 mg剂量范围内呈线性规律；原型药吸收达峰较S-18982略快，消除较S-18982快。多次给药后两物质血浆浓度与单次给药相比有所提高，但均无明显蓄积情况发生。（2）盐酸伊伐布雷定片可降低健康受试者心率、心率-收缩压乘积，对收缩压影响较小。