磺酰磺隆的合成

[目的]寻找具有工业化前景的除草剂磺酰磺隆的合成工艺。[方法]以2-氯咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺为起始原料,先与乙硫醇钠反应合成2-乙硫基咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺,再与双氧水反应合成2-乙磺酰基咪唑[1,2-a]吡啶-3-磺酰胺,最后与N-(4,6-二甲氧基嘧啶基-2-基)氨基甲酸苯酯反应合成磺酰磺隆。[结果]通过实验,确定了最佳路线,3步反应总收率68.1%,含量98.2%(HPLC)。[结论]该合成工艺具有步骤少、收率高、安全可靠的特点,可为工业化生产提供参考。     

氨曲南小单环的合成工艺研究

以L-苏氨酸为原料,经酯化,酯氨解,氨基N-Cbz(N-苄氧羰基)保护,羟基甲烷磺酰化,酰胺N-磺酸化,分子内环合反应,还原去氨基保护基共7步反应,得到氨曲南中间体(3S,trans)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸,总收率达48.8%,产品经HPLC检测,纯度98.7%,[α]=-41°(c=1%,H2O)。该工艺具有原料易得,后处理简便,收率高,产品纯度高等特点,适合于工业化生产。     

艾代拉里斯中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮三氟乙酸盐的合成及晶体结构表征

以2-氨基-6-氟苯甲酸和L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸为起始原料,经环合反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]-嗪-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;再与苯胺发生胺酯交换反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;最后在三氟乙酸的作用下,脱Boc保护基、成三氟乙酸盐,即得标题化合物。其结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、X-单晶衍射分析进行表征。     

二(三氯甲基)碳酸酯"一锅法"合成磺酰脲类除草剂

报道了以双(三氯甲基)碳酸酯(俗称三光气、固体光气,简称BTC)为起始原料合成磺酰脲类的方法.通过这些化合物与不同的胺反应,合成了9种新的磺酰脲化合物,并给出了这些化合物的红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析等实验数据.原料2-甲氧羰基苯磺酰胺先与BTC反应生成邻甲氧羰基苯磺酰基异氰酸酯,再与2-(N-丁基)氨基-4-二甲胺基-6-甲氧基-1,3,5-均三嗪反应生成磺酰脲类化合物.避免了传统路线的种种缺点,具有收率高、含量高、成本低的特点.以2-甲氧羰基苯磺酰胺计,总收率为91.7%,原药纯度达96.4%.     

中试规模合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体4-AA

该文研究了青霉烯和碳青霉烯关键中间体4-AA的生产工艺。在-5℃,L-苏氨酸与亚硝酸钠、盐酸、氢氧化钠发生重氮化、分子内亲核取代反应生成(2R,3R)-2,3-环氧丁酸(中间体A),收率74.5%。A再与对甲氧苯氨基乙酸乙酯(中间体B)反应5～6 h制得(2R,3R)-N-乙氧羰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁酰胺(中间体C),收率94.3%。中间体C在六甲基二硅氮烷、氨基锂作用下环合成(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-乙氧羰基-1-对甲氧苯基-2-氮杂环丁酮(中间体D),收率72.1%。最后中间体D经羟基保护、水解、氧化脱羧、臭氧化脱保护基制得4-AA{(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮}。总收率达到34.5%,4-AA液相色谱纯度达到99.34%。     

治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成

本文研究了治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成工艺。以2,4-二羟基-5-甲基嘧啶为起始原料,与三氯氧磷、氨水发生氯化、取代反应生成2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(B),B再与N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(C)发生Buchwald偶联反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(D)。以甲醇为溶剂,D与CH3OH-HCl反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺盐酸盐(E),E与1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌啶(G)发生亲核取代反应得到N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-胺基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)。总收率达到30.9%,HPLC测得纯度达到99.7%。     

达比加群酯的合成工艺改进

本文以3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)为原料,与对甲苯磺酸成盐得到3-[2-[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(2),然后化合物2与氯甲酸正己酯发生酰化反应得到达比加群酯,本文系统研究了以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,反应溶剂,反应温度等对中间体及终产物合成的影响。实验表明,以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,经过关环、缩合、成脒,再与氯甲酸正己酯反应,只需简单精制就可得到纯度较高的达比加群酯。     

达比加群酯中间体的合成工艺改进

本文以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,在亚硫酸氢钠作用下与氯乙醛环合得到2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2),2与对氨基苯腈和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在CDI作用下,碱性条件缩合得到达比加群酯中间体3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3)。制备3的反应步骤短,条件温和,精制品收率80. 4%。     

5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸合成方法的改进

合成5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸需要两个关键中间体,即,5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐和3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚。前者的合成工艺较为成熟,后者的合成较为困难,目前的方法是将5-氰基吲哚先与4-氯丁酰氯在异丁基二氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts酰化反应,生成的酰化物再用二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠将羰基还原制得。此方法不仅收率低(两步反应的收率18.98%),而且每步反应的产物都需要用硅胶柱层析纯化后才能进行后续反应。现研究将5-氰基吲哚先与对甲基苯磺酰氯反应制得N-对甲基苯磺酰基-5-氰基吲哚后再与4-氯丁酰氯在无水三氯化铝的催化下进行Friedel-Crafts反应,生成的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用Na BH4/TFA将其中的羰基还原,得到的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚可直接与5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐反应,生成的产物再经水解反应得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸,五步反应的总收率60.39%。此外,采用该方法只需要对每一步反应产物用重结晶纯化就可以进行后续反应。     

染料中间体3'-氨基4-乙酰氨基苯磺酰替苯胺的合成研究

本文合成了染料中间体3-氨基-4.乙酰氨基苯磺酰替苯胺,研究了磺酰胺化反应的因素对反应的影响,结果表明:在20℃下,pH值为8.0-9.0,n(对乙酰氨基苯磺酰氯):n(间苯二胺)为1.3:1.0时,3-氨基-4-乙酰氨基苯磺酰替苯胺的产率达到最高,为84.2%.磺酰胺化产物经1 H-NMR,IR确定其结构.