放射反相高效液相色谱法研究邻碘马尿酸钠(~(131)I)注射液

本文把“高效液相色谱法分析邻碘苯甲酸含量”的方法发展为放射反相高效液相色谱法,适用于分析邻碘马尿酸钠(~(131)I)注射液的放化纯度,借助于数据处理机等能同时方便地得到化学纯度和比放射性。此法采用1mmol·1~(-1)(NH_4)H_2PO_4:CH_3OH(25:3,V/V)pH7为流动相,色谱柱为μ Bondapak C18,流速为0.8ml/min,放射性流通池的体积为200μl,分离时间为7min,     

高比活度多位氚标记甾族生殖激素的研制

本文对四种人体甾族生殖激素进行了放射性多位氚标记的研制。 1.[1,2,6,7-~3H]孕酮,[1,2,6,7,-~3H]睾丸酮及[1,2,6,7-~3H]皮质醇的合成。前体~(1,6)Δ-孕酮,~(1,6)Δ-睾丸酮及~(1,6)Δ-皮质醇分别溶于二氧六环,用催化剂10％钯碳经催化加氚后,除去催化剂及不稳氚,经硅胶纸层析分离纯化,放射性产物的化学量与浓度用分光光度计在λ_(max)为241nm波长时测定,其平均摩尔消光系数分别为16850,14550及15400。用液闪测得,氚标记物的总比活度分别为3.56、3.04、3.36TBq/mmol。用放射性硅胶纸层析及高效液相色谱法测得氚标记物放化纯度均大于98％。为保证分子中1.2及6.7位的双键被氚化,必须严格控制反应条件。     

植物生长延缓剂~(14)C-PP333的合成

用相转移催化方法,标记合成了1-对氯苯基-2-[(5-~(14)C)-1,2,4-王唑-1-基]-4,4-二甲戊-3-醇(~(14)-PP333)。其步骤包括:在相转移催化剂(PEG800)的存在下,(5-~(14)C)-1,2,4-三唑与一氯片呐酮在乙酸乙酯溶液中反应,生成(5-~(14)C)-α-三唑基片呐酮(2);后者在苯溶液中再与对氯氯苄反应,生成~(14)C-三唑酮(3);最后在甲醇溶液中~(14)C-三唑酮用硼氢化钠还原得到~(14)C-PP333,其总放化收率为20.9％(以~(14)C-三唑计),放化纯度大于99％。     

~(14)C-双甲脒的合成

双甲脒,化学名称N-甲基-双(2,4-甲苯基亚氨甲基)胺,商品名称Amitraz是一种新型接触性杀螨杀虫剂。我们综合工业合成双甲脒的甲基甲酰胺法及原甲酸三乙酯法,以~(14)C-甲酸为初始材料,经~(14)C-N-甲基甲酰胺与2,4-二甲基苯胺缩合反应,制备~(14)C-单甲脒,后者再与乙酯缩合而制备了~(14)C-双甲脒。其放化纯度大于95％,放化收率为29％(以~(14)C-甲酸计)。     

123I标记侧链脂肪酸BMIPP的研制

采用新生态Ｃｕ（Ｉ）催化碘同位素交换反应制备了＾１２３Ｉ－ＢＭＩＰＰ。经高效液相色谱法分离纯化，产品放射化学纯度＞９５％，放化产率为３０％－４０％，经细菌检验，热原检验证明无菌、无热原。动物体内分布显示心肌摄取＾１２３Ｉ－ＢＭＩＰＰ快速、存留时间长，与周围临近组织的放射性比值高，适合于ＳＰＥＣＴ代谢显像。     

初探纸层法分析放射性药物的Rf值—汞离子的析层行为

一、引言 放射性药物的放化纯度是该产品的质量控制指标之一,其鉴定分析方法,多采用纸层法和高效液相色谱法。无论那一种方法都得预先使用对照品(标准品)进行条件试验,以确定放射性组分的峰位,它们各以比移值R_f和保留时间t_R来表示。美国药典对放化纯度项目的鉴定大多数采用在相同实验条件下与对照品对比以确定峰位,而我国药典尚未给予注意。作者试图对纸层法的R_f值进行初步的探讨。     

表皮生长因子受体显像剂~(18)F-FEA-Erlotinib的自动化合成

通过"点击化学"方法尝试埃罗替尼(Erlotinib)的~(18)F标记,探索其全自动放化标记并进行初步评价。使用国产PET-MF-2V-IT-I合成模块,以2-~(18)F-氟叠氮乙烷(~(18)F-FEA)为放射化学反应中间体,通过"点击化学"反应制备~(18)F-FEA-Erlotinib,产物经半制备高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)分离、C-18柱富集,最后经乙醇淋洗即得。~(18)F-FEA-Erlotinib自动化合成时间70 min,总放射化学产率为(54±2)%(n5,衰变校正),放射化学纯度大于99%,放射性比活度高于200 MBq·μmol~(-1),K2.2.2含量低于10 mg·L~(-1),无菌无热原符合要求,体外稳定性好,具有和Erlotinib相似的亲脂性。自动化合成~(18)F-FEA-Erlotinib操作简便,高效可靠,质量控制符合要求,能满足科研及临床用药要求,本工作为进一步研究~(18)F-FEA-Erlotinib靶向表皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor,EGFR)的肿瘤正电子断层扫描(Positron Emission Tomography,PET)显像奠定了良好基础。     

14C-绿磺隆的多方法鉴定

本文采用反相高效液相色谱法（HPLC）测定了^14C-绿磺隆的化学纯度，并分别用高效液相色谱与液体闪烁测量仪联用法（HPLC-LSC）以及薄层层析-同位素成像分析法（TLC-Isotopeimaging analysis,TLC-IIA)测定了^14C-绿磺隆的放射化学纯度。实验结果显示，合成的^14C-绿磺隆的化学纯度为94.4%，HPLC-LSC和TLC-IIA法测到的放射化学纯分别为94.7%和94.9-95.2%，所得结果较一致。合成的^14C-绿磺隆的化学结构用LC-MS法进行了验证，结果表明，该^14C-绿磺隆样品与绿磺隆标样的HPLC保留时间相同，总正负分子离子峰和选择离子检测推断的分子量均为357，与绿磺隆的分子量相同。     

肿瘤乏氧显像剂18F-FAZA的自动化合成

为了制备1-α-D-[5,-脱氧-5’-氟阿拉伯呋喃糖基]-2-硝基咪唑(18FAZA),采用两锅法与氟多功能模块,以4～6 mg前体在115℃氟化反应10 min,用C-18柱捕获中间产物,用NaOH水解,HCl中和,进行HPLC分离,得到18FAZA注射液体.总合成时间45 min,放化产率和放射化学纯度分别大于1...     

[~(18)F]FPTZFA的合成及显像研究

为研究正电子核素18F标记的叶酸衍生物([18F]FPTZFA)的合成及其在小鼠体内的生物学分布,以叶酸为起始原料,通过叶酸上羧基与2-叠氮基乙胺上氨基的成酯反应,将叠氮基团标记至叶酸,得到γ-叶酸-2-叠氮基乙酰胺(FA-N3);同时以硝基羟基吡啶为原料,经过三步取代反应,将炔基、F连接至吡啶环上得到2-氟-3-(戊-4-炔基氧)吡啶(19F-PyKYNE)。19F-PyKYNE在K18F/K222作用下生成18F-PyKYNE。18F-PyKYNE的炔基与FA-N3的叠氮基团,在硫酸铜、抗坏血酸钠催化下发生点击化学反应,得到最终产物[18F]FPTZFA。整个放射性标记过程仅需40min,[18F]FPTZFA放化纯度达51%,放化产率达37%。[18F]FPTZFA经放射性半制备高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)分离纯化后,观察其在不同时间段荷瘤小鼠体内的组织分布。荷瘤小鼠脏器及组织切片后的放射自显影显示[18F]FPTZFA的摄取集中在肝、肾和肿瘤组织。其中30min肿瘤组织、肌肉的单位质量组织的放射性占注射剂量放射性的百分比(%ID/g)比值为3.6,肿瘤、血液的%ID/g比值为3.2。初步断定[18F]FPTZFA有较好的肿瘤靶向性。     

稳定同位素13C或D标记对甲氧基苯甲酸的合成

稳定同位素标记对甲氧基苯甲酸是防腐剂、香料及药物等稳定同位素标记内标试剂合成中的重要中间体。本文以尼泊金乙酯(对羟基苯甲酸乙酯)和碘甲烷-¹³C或碘甲烷-D₃为原料，碱性条件下经2步反应合成对甲氧基苯甲酸-甲氧基-¹³C和对甲氧基苯甲酸-甲氧基-D₃。通过单因素实验确定适合的反应温度、物料摩尔比、反应时间，优化工艺参数为：反应温度为80 ℃，物料摩尔比n(碘甲烷-¹³C/D₃)∶n(尼泊金乙酯)=1.15∶1，反应时间为6 h。产品经液质联用仪（LC-MS）测试化学纯度和同位素丰度、经核磁共振（¹H NMR）进行结构确认，对甲氧基苯甲酸-甲氧基-¹³C的收率为91.12%，碘甲烷¹³C利用率为79.32%，产品熔点为186.5~187.8 ℃，化学纯度为99.1%,¹³C同位素丰度为99.0%；标记对甲氧基苯甲酸-甲氧基-D₃的收率为90.49%，碘甲烷-D₃利用率为78.70%，产品熔点为186.3~188.1 ℃，化学纯度为99.0%，D同位素丰度为98.1%。     

杯芳烃磷氧衍生物的合成及其对U(Ⅵ)的萃取性能

通过取代反应,合成了对叔丁基杯[4]、[6]芳烃磷氧衍生物,并对其进行红外、1 H和13 C核磁共振表征。考察了pH值、萃取剂浓度、萃取时间、萃取温度对杯芳烃及其磷氧衍生物萃取U(Ⅵ)的影响。结果表明,杯[6]芳烃对U(Ⅵ)的萃取效果优于杯[4]芳烃,杯芳烃磷氧衍生物对U(Ⅵ)的萃取效果优于杯芳烃,在同样的实验条件下,杯芳烃磷氧衍生物对U(Ⅵ)的萃取率比杯芳烃分别提高了36.49%和37.61%。     

Tau蛋白显像剂18F-THK5317的合成与初步临床应用

¹⁸F-THK5317是以tau为靶点的新型分子探针，本研究利用国产氟多功能模块自动化合成¹⁸F-THK5317，在动物实验基础上进行了初步的临床研究。以(S)-2-(4-甲氨基苯基)-6-［［2-(四氢吡喃基-)-3-对甲苯磺酰氧基］丙氧基］喹啉为前体，经亲核反应、酸水解、碱中和，分别采用混合液直接HPLC纯化与混合液经C18小柱预纯化后再HPLC分离纯化两种方法得到¹⁸F-THK5317；研究了药物在正常KM小鼠体内生物学分布；对比了¹⁸F-THK5317在正常人（HC）和阿尔茨海默病（AD）患者脑中PET/MR显像结果。先以C18小柱预纯化粗产品再用HPLC分离，能显著改善HPLC分离效果和提高产品放化纯度。¹⁸F-THK5317未校正合成产率为（18.7±5.3）%（n=7），放化纯度大于95%。小鼠生物分布表明，探针易穿透血脑屏障，并且能迅速从正常脑组织清除，Brain_{1 min}/Brain_{60 min}放射性摄取比为34；PET/MR结果显示，AD患者双侧颞叶、皮层的放射性滞留均高于健康对照。以上结果表明，国产氟多功能模块能够稳定高效地合成符合药物质控标准的¹⁸F-THK5317，动物实验及初步临床研究表明¹⁸F-THK5317具有在体显像tau蛋白的潜力。     

18F-标记苯乙烯基氮杂环化合物的制备

为制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，以［¹⁸F］Florbetapir放化合成过程为代表，对甲苯磺酰氧基（OTs）为离去基团，通过亲和取代反应进行¹⁸F标记，考察前体化合物溶液的浓度、反应时间、反应温度对标记率的影响，确定优化条件，在此条件下对其他苯乙烯基氮杂环化合物进行¹⁸F标记，脱除叔丁氧羰基（Boc）保护，放化合成［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物均经C18柱分离和半制备HPLC纯化，并进行质量检验，考察基本理化性质、放化纯度、化学纯度和比活度。结果表明，¹⁸F标记优化条件为前体溶液浓度1 g/L，反应温度120 ℃，反应时间10 min，该条件下制备得到［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5制剂溶液，均无色澄清透明，pH为7~8，放化纯度均>99%，化学纯度均>98%，比活度均为1.09×10⁷~5.11×10⁷ MBq/g。表明亲和取代反应是¹⁸F标记的有效方法，在选择的条件下能够制备［¹⁸F］Florbetapir、¹⁸F-SPy5、¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5，产物的各项质量指标满足实验研究需要，相关放化合成工艺稳定可靠。     

Radio-HPLC分析方法测定治疗用碘［131I］化钠胶囊的放射化学纯度

为建立放射性-高效液相色谱分析方法测定治疗用碘［¹³¹I］化钠胶囊放射化学纯度,采用十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）,以5.85 g/L氯化钠溶液（加入0.65 mL正辛胺并用稀磷酸调pH至7.0）-乙腈（V∶V=20∶1）为流动相,串联紫外-可见分光检测器（检测波长为220 nm）与放射性流量检测器,柱温为25 ℃,运行40 min,1.5 mL/min进行等度淋洗,可有效地将主峰碘［¹³¹I］化物与放射性化学杂质碘［¹³¹I］酸根进行分离,碘［¹³¹I］化物和碘［¹³¹I］酸根分别在0.19~92.50 GBq/L和0.15~4.81 GBq/L活度浓度范围内线性关系良好,相关系数r分别为0.993和0.997,碘［131I］化物和碘［131I］酸根的检测限分别为3.21×10^-2 GBq/L和4.74×10^-2 GBq/L,定量限分别为9.63×10^-2 GBq/L和7.91×10^-2 GBq/L,回收率为70.0%～125.0%,耐用性和精密度良好。该法适用于治疗用碘［¹³¹I］化钠胶囊的放射化学纯度测定,为制定该类药物的质量控制标准提供了技术参考。     

离子液体/苯并15-冠-5浸渍XAD-7树脂萃取分离锂同位素

以XAD-7树脂为支撑担体制备了含有三种不同咪唑型离子液体([C_8mim][BF_4]、[C_8mim][PF_6]、[C_8mim][(SO_2CF_3)_2N])和萃取剂(苯并15-冠-5)的浸渍树脂,并用于锂同位素的萃取分离。浸渍树脂的红外和扫描电镜表征表明,离子液体成功负载到了树脂上;热重分析表明,该浸渍树脂具有良好的热稳定性。在水相初始pH=5.55时,浸渍树脂具有最佳萃取率。浸渍树脂在LiSCN溶液中具有较高的萃取率,而在CF_3COOLi溶液中呈现较大的单级分离因子,最大单级分离因子达到1.045±0.002。浸渍树脂的萃取平衡时间为2.5~3h。萃取热力学研究表明,该反应为自发过程,温度对体系的影响较小。~6Li富集于固相,~7Li富集在水相。该系列浸渍树脂易于再生,可循环使用。     

同位素标记原儿茶酸-(13COOH)的合成研究

设计了以3,4-二甲氧基溴苯为原料，经格利雅反应制备得到格式试剂，通入¹³C标记的¹³CO₂气体，制备得中间体3,4-二甲氧基苯甲酸-（¹³COOH）。将中间体用BBr₃脱除甲基后得到粗产品，粗产品再经过活性炭脱色，冷却结晶得到原儿茶酸-（¹³COOH）。设计的合成路线操作简单，工艺流程短，副产物少，收率可达45%，¹³C同位素丰度稀释低。产物经HPLC、MS、¹H-NMR 和¹³C NMR表征，结果表明：制备的原儿茶酸-（¹³COOH）化学纯度＞99%，¹³C同位素丰度＞98%，作为重要的示踪剂，可为医药和化工领域研究提供基础。     

18F标记非甾体类孕酮受体显像剂的制备

孕酮受体（PR）在乳腺癌中的水平可对乳腺癌的激素治疗进行预测和指导。5-［4-(3-氟丙基)-4-甲基-2-氧-1,4-二氢-2H-苯并［d］［1,3］口恶嗪-6-基］-1H-吡咯-2-甲腈（¹⁹FPr-Tanaproget）是Tanaproget的衍生物,它作为孕酮受体激动剂,对PR有高选择性和高亲和性,用放射性核素¹⁸F标记、正电子发射断层（PET）技术显像,可通过检测PR的情况,对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。本实验以自制的氟标记前体,先合成了参比化合物¹⁹FPr-Tanaproget,再在氟多功能模块上合成了¹⁸FPr-Tanaproget,经Sep-Pak C-18柱和HPLC分离得到放化纯大于97%的产物。室温下在水中和血清中分别放置6h,放化纯仍大于95%。对标记率影响因素进行了优化,结果显示,最佳标记温度、时间、前体浓度分别为100℃、35min和32.7mmol/L,此条件下总的合成时间为45min,放化产率可达到10.9%（已校正）。     

锕系金属（铀和锔）内嵌硼球烯的理论研究

最近发现的全硼富勒烯（硼球烯,D_2d B^-/0₄₀）,开启了硼球烯化学研究的新篇章。类似于富勒烯,金属掺杂也是硼球烯修饰和功能化重要途径。本工作采用密度泛函理论预测了一系列锕系金属掺杂硼球烯［An@B₃₉］ⁿ⁺（An=U,n=3;An=Cm,n=2）。理论计算表明,这些硼球烯均为稳定的金属内嵌硼球烯,其中［U@B₃₉］³⁺的能量最低,结构具有C₃对称性,而［Cm@B39］²⁺为C₁结构。成键性质分析表明,［U@B₃₉］³⁺和［Cm@B₃₉］²⁺均存在σ和π离域键。另外［An@B₃₉］ⁿ⁺中U-B键的共价相互作用强于Cm-B键,且［U@B₃₉］³⁺较［Cm@B₃₉］²⁺更稳定。因此,An-B键的共价特征对于这些锕系金属内嵌硼球烯的形成是必不可少的。本工作扩展了硼球烯体系,并为新型稳定金属内嵌硼球烯的设计提供了理论线索。