比较分子力场法研究5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的定量构效关系

利用比较分子力场分析法(CoMFA),以5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4一三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂为研究对象,建立一组对嗜酸性粒细胞磷酸二酯酶有抑制活性的化合物及其三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探索化合物活性数据和三维结构参数之间的关系.模型的交叉验证相关系数q2=0.565,非交叉验证相关系数r2=0.867,标准偏差SE=0.362,F=49.782,立体场和静电场的贡献值分别为72.7%和27.3%.该模型的预测能力较好,能够增大取代基体积和降低取代基电负性,可以提高该类化合物的活性.     

联苯酰胺类p38αMAPK抑制剂三维定量构效关系研究

p38α丝裂原活化蛋白激酶(p38α mitogen-activated protein kinase,p38α MAPK)是治疗类风湿关节炎的最有效的靶点之一,联苯酰胺是最近新发现的一类强效、高选择性的p38α MAPK抑制剂,本文运用比较分子力场分析(CoMFA)研究21个联苯酰胺类p38αMAPK抑制剂三维定量构效关系.建立CoMFA模型的交叉验证系数q2=0.542,非交叉验证相关系数r2=0.935,统计方差比F=43.136.预测训练集和测试集化合物活性,其值和实验值非常接近,表明模型的预测能力很好.模型显示立体场和静电场对生物活性的贡献分别为78.8%和21.2%.CoMFA模型的三维等值图可为化合物的结构改造提供理论依据.     

DNA依赖蛋白激酶抑制剂的CoMFA研究

运用比较分子力场分析方法(CoMFA),以DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂分子为研究对象,建立1组对DNA依赖蛋白激酶有抑制活性化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探索其活性数据和三维结构参数的关系,所建最佳模型交叉验证相关系数q2=0.670,非交叉验证相关系数R2=0.993,标准偏差SD=0.053,说明该模型预测能力较好.根据CoMFA模型的三维等势图可知,小体积、电负性大的取代基团,能提高该类化合物的活性,为新型DNA-PK抑制剂分子的设计提供了理论依据.     

芳基磺胺类γ-分泌酶抑制剂的三维定量构效关系研究

阿尔茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉样蛋白沉积,γ-分泌酶是β-淀粉样蛋白生成的关键性酶,因而成为开发阿尔茨海默病治疗药物的重要靶点。采用比较分子场分析法(CoMFA)研究一系列芳基磺胺类γ-分泌酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立CoMFA模型。所得模型的交叉验证相关系数(q~2)为0.580,非交叉验证相关系数(r~2)为0.970,标准偏差(s)为0.154,表明模型可靠性高、预测能力强。建立的模型可为设计高活性、高选择性的γ-分泌酶抑制剂提供理论依据。     

苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分子对接及三维定量构效关系研究

利用surflex-dock模块对59个苯酰胺类抑制剂和组蛋白去乙酰化酶进行了对接研究,分析了配体和受体的相互作用模式,所得结论与文献报道的实验结果符合。并利用比较分子力场分析方法(comparative molecular field anal-ysis,CoMFA)对此类抑制剂分子进行了三维定量构效关系研究,所建模型交叉验证相关系数q~2=0.640,非交叉验证相关系数r~2=0.932,有较好的预测能力。CoMFA得到的立体场和静电场的等值线图可用于指导新型药物的设计与合成。     

基于Topomer CoMFA方法的2-哌嗪基噻唑羟肟酸类化合物的三维定量构效关系研究

组蛋白去乙酰化酶是分子靶向抗肿瘤药物的一个重要靶点,目前大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂都属于羟肟酸类化合物。本实验利用Tripo公司的Sybyl-X软件包,采用Topomer CoMFA方法对2-哌嗪基噻唑类羟肟酸类化合物进行了三维定量构故关系分析(3D-QSAR):首先选择在该系列化合物都含有的哌嗪环与噻唑环之间做切割,生成含有公共骨架的R1基团和R2基团,再利用计算机分别自动叠合R1基团和R2基团,并计算立体场和静电场大小,最后得到了该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的3D-QSAR模型,q~2=0.561,r~2=0.870。该模型预测结果良好,可以用于设计新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂。     

1,2,4-oxadiazole类非季胺肟胆碱酯酶重活化剂的CoMFA研究

应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,2,4-oxadiazole非季胺肟类乙酰胆碱酯酶(AChE)重活化剂的三维定量构效关系。以肟基(-c=N-OH)部分进行有效分子重叠,得到两个不同种属的CoMFA 摸型的交叉验证系数q~2>0.5,具有一定预测能力及合理性。其中,该类化合物在复活人类体外EPMP 抑制的AChE 活性的3D-QSAR 模型中q~2=0.530,非交叉验证模型相关系数r~2=0.992,标准偏差SE=0.198,F=196.7;并依据此模型设计、预测了3个理论上具有较高活性的化合物。     

新非核苷喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制剂的CoMFA研究

目的：应用比较分子力场法(COMFA)研究一系列喹诺酮类对HIV-1逆转录酶抑制活性的三维定量构效关系,为进一步抗HIV药物设计提供理论依据。方法和结果：在研究的29个化合物中,用比较分子力场法得到一个CoMFA模型,交叉验证系数为q~2=0.556,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数分别为r~2=0.998,标准偏差SE=0.044,F= 401.038；结论：此模型对设计和预测高活性的喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制活性的化合物有一定可靠性。     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究:基于分子对接和FlexS的叠合

HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q~2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。     

新型肟醚拟除虫菊酯化合物杀粘虫活性3D-QSAR研究

用比较分子力场分析（CoMFA）方法对50个自主设计并合成的新型芳基烷基肟醚化合物杀粘虫活性的定量构效关系进行了研究。所得模型交叉验证参数q^2为0．598，非交叉验证相关系数r^2为0．949，标准偏差SE=0．136，F=92．419，影响药效的立体场与静电场的贡献分别50．6％和49．4％。CoMFA等值线图表明化合物肟苯环对位取代基是影响其杀粘虫活性的主要因素，体积和电性增加有利于提高化合物的杀粘虫活性。该模型三维等值线图为该类化合物的结构改造提供了理论依据。