[~2H_3]-吗啡的合成及同位素丰度研究

为获取GC-MS或LC-MS分析中用作内标氘代[2H3]-吗啡对照品,建立了标题化合物的合成方法,成功合成了[2H3]-吗啡,并用1HNMR及13CNMR表征。用液质联用技术研究了同位素丰度,其中[2H3]-吗啡的丰度为99.19%。     

3-氯-6-环丙烷基-8-三氟甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲酸的合成与表征

以2-氨基-3-三氟甲基吡啶为原料,通过NBS选择性溴化,再与溴代丙酮酸甲酯通过"一锅法"进行烷基化环化反应,之后经选择性氯化、Suzuki偶联反应和水解,合成了咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸衍生物——3-氯-6-环丙烷基-8-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。反应总收率达到36.5%。并对Suzuki偶联反应的催化剂和反应条件进行了探讨。     

苯胺嘧啶类杀菌剂嘧霉胺人工抗原的合成与鉴定

[目的]合成嘧霉胺完全抗原并加以鉴定。[方法]对嘧霉胺的结构进行设计,合成N-(4,6-二甲基嘧啶基-2-基)-1,4-苯二胺,通过与琥珀酸酐合成引入羧基得到嘧霉胺的半抗原。用混合酸酐法将半抗原与牛血清白蛋白(BSA)偶联制备免疫原,用活泼酯法将半抗原与卵清蛋白(OVA)偶联制备包被原。[结果]半抗原的结构经~1H NMR以及HPLC-MS确证。经紫外光谱分析,计算得出半抗原与牛血清白蛋白和卵清蛋白的结合比分别为14∶1和8∶1。[结论]通过嘧霉胺半抗原的合理设计,建立快速有效的嘧霉胺ELISA检测方法。     

咪唑并[1, 2-a]吡啶甲酸衍生物的合成与表征

以3-三氟甲基-2-氨基吡啶为原料,通过NBS选择性溴化,再与溴代丙酮酸甲酯通过“一锅法”进行烷基化-环化反应,之后经选择性氯化、Suzuki偶联反应和水解,合成了咪唑并[1,2-a]吡啶甲酸衍生物。反应总收率达到36.5%。并对Suzuki偶联反应的催化剂和反应条件进行了探讨。     

(Z)-7-苯亚甲基-5H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7H)-酮的合成

以2-碘苯酚和2-氟硝基苯为原料,经Ullmann缩合、还原、Sonogashira偶联、羰基环化反应首次合成了(Z)-7-苯亚甲基-5 H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7 H)-酮,总收率34.9%。产物结构经1 H NMR、13C NMR和MS表征。     

新型杀菌剂氟噻唑吡乙酮的合成

[目的]改进合成工艺,缩短合成路线,提高总收率。[方法]以4-哌啶腈和氯代乙酰氯为起始原料,经酰胺化反应得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶、然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑和硫化氢气体生成关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶;以1,3-二氯丙酮为原料,在氯化氢存在下与亚硝酸叔丁基酯反应生成3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯,然后与2,6-二氟苯乙烯环化得到关键中间体2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮。最后2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮与1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。[结果]经1H NMR手段鉴定,产品结构与氟噻唑吡乙酮结构一致,总收率28.4%。[结论]该工艺简单经济,条件温和,适合工业化生产。     

阿维菌素衍生物的化学合成

[目的]合成2种具有潜在抗虫活性的阿维菌素肟类衍生物。[方法]以阿维菌素B1为原料,将C-5位羟基氧化为酮基,再转化为肟基,得到单肟衍生物;以阿维菌素B1为原料,将C-13位的糖基水解为羟基,使用氯铬酸吡啶氧化C-5和C-13位的羟基为酮基,再转化为肟基,得到双肟衍生物。[结果]合成了阿维菌素C-5位单肟衍生物和阿维菌素C-5及C-13位双肟衍生物,经核磁共振确证了化学结构。[结论]为获得新的高效、低毒的绿色抗虫药提供了条件。     

Pd催化3-氧吲哚酮类底物参与的Conia-ene反应研究

开发3-氧吲哚酮类底物参与的Conia-ene反应,为吡咯并[1,2-a]吲哚结构单元的合成提供一种高效、便捷的方法。首先通过三步反应合成N1位烷炔基取代3-氧吲哚酮类底物,然后通过对反应溶剂、碱、催化剂等条件的筛选,以N1位烷炔基取代3-氧吲哚酮类底物为原料,10 mol%PdCl_2为催化剂,K_2CO_3为碱在丙酮中于室温下反应,实现了3-氧吲哚衍生物的分子内Conia-ene环化反应。以32%～82%的产率合成了3个吡咯并[1,2-a]吲哚类衍生物,产物经~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS分析确证。以N1位烷炔基取代3-氧吲哚酮为底物,发展了一个Pd催化的分子内Conia-ene反应,以温和的反应条件实现了吡咯并[1,2-a]吲哚结构的构建。     

β-偕二氟氨基酸衍生物及其单氟烯烃化研究

本文采用自由基交叉偶联法,合成了含有单氟烯烃结构的偕二氟氨基酸衍生物。本合成路线的起始原料是二苄胺和溴乙酸乙酯,经过胺醛缩合反应、亲核加成反应、羟基Appel溴化反应、heck重排、自由基交叉偶联等反应,成功合成了2-(((E)-3-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)-5-((4-溴苯基)(甲基)氨基)-4-氟戊-3-烯-1-基)(苄基)氨基)-3-苯基己酸乙酯。该合成路线的起始原料价廉易得,步骤简便,具有清洁、易操作、条件温和等优点,可为非天然氨基酸的合成提供新思路。     

B-降雄甾化合物的合成及抗肿瘤活性研究

从去氢表雄酮出发,通过官能团保护、臭氧化开环、环化反应,然后通过不同的化学反应及官能团转换,在甾核的不同位置引入不同官能团,合成了系列具有[6-5-6-5]-甾核结构的化合物。采用Hela(宫颈癌细胞株),Bel 7404(肝癌细胞株)和SGC 7901(胃癌细胞株)肿瘤细胞株,对这些化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。研究结果表明,当C-6为缩氨硫腙基、C-17为肟基取代时,所得到的B-降-3-乙酰氧基-5-羟基-17-肟-雄甾-6-缩胺硫腙对HeLa细胞具有中等强度的细胞毒性。     

达比加群酯-d3的合成

研究抗凝血药物达比加群酯-d₃的合成工艺。以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，氘代甲胺盐酸盐为氘代试剂，经氘代甲基化、取代、还原、缩合、环合、水解、亲核等反应得到关键氘化中间体3-{[(2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-(甲基-d₃)苯并咪唑-5-基)氧亚基](吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯，而后再经氨解和亲核反应，成功制备稳定的达比加群酯-d₃,8步反应总产率为6.4%,目标化合物结构经NMR和MS确认，同位素丰度达99.7%。该合成方法原料简单易得、操作简便、重现性好，可用于达比加群酯-d₃的合成。     

Cadogan反应还原2-硝基苯基芴得咔唑

由Cadogan反应,2-硝基联苯在有机磷试剂存在下,硝基被还原成环得到咔唑类化合物得到启发,设计两步反应,第-步邻溴硝基苯与9,9-二甲基2-芴硼酸为原料经Suzuki偶联反应,甲苯中回流,得到芴与2-硝基苯的C—C偶联化合物;第二步Cadogan环化反应,三苯基膦还原2-（2-硝基苯）-9,9-二甲基芴得咔唑。这-设计重点在于合成咔唑的同时成功地引入了芴核,新合成的化合物通过共用苯环而包含了咔唑和芴。尽管用Cadogan反应还原2-（2-硝基苯）-9,9-二甲基芴时有两种关环可能,但该方法仍然简单有效,易于控制。副产品包括三苯基氧化膦和咔唑异构体12,12-二甲基-11,12-二氢茚[2,1-al咔唑非常容易通过柱层析除去。     

5-三氟甲基吲哚啉的合成

报道了 5-三氟甲基吲哚啉的一种合成新方法,即以对三氟甲基苯胺(1)为起始原料,引入甲磺酰基保护胺基,经芳环碘代反应生成N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(3),然后与三甲基乙炔基硅一锅法进行Sonogashira偶联和环化反应生成取代吲哚(4a)、(4b),在强碱作用下一锅法脱去Ms保护基和TMS生成吲哚(5),最后经氰基硼氢化钠还原成5-三氟甲基吲哚啉(TM),历经5步反应,总收率为40％,中间体和目标产物结构经1H NMR和MS确证.     

5-三氟甲基吲哚啉的合成

报道了 5-三氟甲基吲哚啉的一种合成新方法,即以对三氟甲基苯胺(1)为起始原料,引入甲磺酰基保护胺基,经芳环碘代反应生成N-(2-碘-4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(3),然后与三甲基乙炔基硅一锅法进行Sonogashira偶联和环化反应生成取代吲哚(4a)、(4b),在强碱作用下一锅法脱去Ms保护基和TMS生成吲哚(5),最后经氰基硼氢化钠还原成5-三氟甲基吲哚啉(TM),历经5步反应,总收率为40％,中间体和目标产物结构经1H NMR和MS确证.     

利伐沙班异构体杂质的合成

为了控制利伐沙班的产品质量,合成了两个关键中间体的手性异构体2-[[(5R)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基〗甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(RC1)和4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(RC2),以及利伐沙班对映异构体(R)-5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(RC3),并通过1H-NMR,113 C-NMR,ESI-MS等确证结构。该合成方法操作简单实用,重现性好,能快速制备手性纯度大于98%的杂质对照品。     

一种二氮杂螺[4.5]癸烷化合物的合成

以炔-烯-炔衍生物和芳卤为底物,通过钯催化C-C偶联合成了一种二氮杂螺[4.5]癸烷化合物。反应中通过Domino策略一步法构建了三个C-C键。研究了该反应的优化条件,产物结构经IR、1H NMR、13C NMR及HRMS分析确证。     

5-甲基-2-硫酸基-7H-1,3,4-噻二唑[3,2-a]嘧啶-7-酮

7H-1,3,4-噻二唑[3,2-a]嘧啶-7-酮是通过5-氨基-1,3,4-噻二唑和双乙烯酮酰化作用后闭环(脱水)制得的。而通过已存在于起始原料5-氨基-1,3,4-噻二唑中的Br,烷基硫代基(SC2H5)的置换,芳基硫代基(SC6H5)能在2-位引入。     

Sonogashira偶联反应合成炔基2(5H)-呋喃酮衍生物

2(5H)-呋喃酮化合物具有多种生物活性.以溴代2(5H)-呋喃酮为起始原料与三甲基硅基乙炔进行Sonogashira钯催化偶联反应得到3个炔基取代的2(5H)-呋喃酮化合物.对反应条件进行了研究,发现加入Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的量分别为底物量的10%、2%、物质的量比为1.5时,室温反应10 min,产率最高.以 1HNMR、13CNMR、MS及HRMS对产物的结构进行了确认.     

[1]-萘并[1,2-b]、[2,1-b]氧杂卓并[3,4-b]喹啉-15(8H)-酮的合成及量化计算

以邻硝基苯甲醛为起始原料,经还原、Friedlander缩合、溴化反应得到中间体2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯,再将其分别与α-萘酚和β-萘酚一锅法高产率地合成2-(α-萘氧甲基)-3-喹啉酸和2-(β-萘氧甲基)-3-喹啉酸,然后分别通过Eaton’s Reagent环化,发生分子内Friedel-Crafts反应又得到2种新型闭环产物:[1]-萘并[1,2-b]氧杂卓并[3,4-b]喹啉-15(8H)-酮和[1]-萘并[2,1-b]氧杂卓并[3,4-b]喹啉-15(8H)-酮。合成产物经1H-NMR、MS和IR确认,并测定了在三氯甲烷中的紫外光谱和固体荧光光谱,并对其荧光光谱进行量子化学计算模拟。     

新型PBK/TOPK抑制剂OTS514的合成

以3-溴噻吩-2-甲酸为起始原料,经酰氯、卤代、酰胺化、氨基保护、分子内环化、溴代得中间体9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮;以(R)-2-苯基丙胺盐酸盐为原料,经中和游离、酰化保护、溴代、水解去保护、氨基Boc保护、亲核取代得到(R)-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯; 2个中间体经交叉偶联反应、脱保护得OTS514,纯度99.1%,总收率为24.7%,并采用1H NMR、13C NMR和MS进行其结构确证。该合成路线反应条件温和,适合于实验室研究的小规模制备。