影响2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖合成效率因素再探

以单管法合成2-^18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖(^18F-FDG)为例，再一次深入分析了影响合成^18F-FDG效率的因素。结果表明：生产^18F-的残留水会影响^18F-FDG合成效率；反应管内的亲核反应温度偏高会降低中间体的水解程度并使反应管内放射性残留量上升；除乙腈的氮气流也会使最终放射性丢失；而碱水解中间体能大大减少合成时间。通过对合成时间优化和降低体系中水含量、控制气流，^18F-FDG的不校正合成效率(EOS)从59．0%提高到69．3％。     

超声波法合成2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖的初步研究

采用超声波法合成2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖(18F-FDG),以提高其合成效率.实验结果表明:F取代前体2位上亲核反应进行的程度与相转移催化剂和温度有关.无相转移催化剂时,84℃超声反应10min,亲核反应进行了70%;而在10mg的K2.2.2存在下,室温(22℃)下超声反应10min,亲核反应进行了85%,在84℃下超声反应2min,亲核反应进行了95%.同经典方法相比,超声波合成法18F-利用率提高了10%,反应管的放射性吸附下降了5%.超声法合成效率(EOS)为60%,校正校率(EOB)为78%,合成时间为40min.仅用一根C-18纯化柱纯化,超声法合成的18F-FDG中18F-含量低于1%.因此,采用超声波法合成18F-FDG可明显提高合成效率.     

高产率自动化合成2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖

研究了2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的高产率自动化合成工艺.以三氟甘露糖为前体,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,在同一反应瓶中进行亲核氟化、氢氧化钠水解两步反应,然后用小柱中和分离纯化制备了18F-FDG注射液.18F-FDG的总合成时间约24 min,未经校正的放化产率约为60%,放化纯度大于99%.采用改进了的自动化工艺合成18F-FDG注射液,操作简便,可望成为18F-FDG较为实用的合成方法.     

超声波法合成2—^18F—2—脱氧—β—D—葡萄糖的初步研究

采用超声波法合成2-^18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖（^18F-FDG）,以提高其合成效率。实验结果表明：F取代前体2位上亲核反应进行的程度与相转移催化剂和温度有关。无相转移催化剂时,84℃超声反应10min,亲核反应进行了70%;而在10mg的K2.2.2存在下,室温（22℃）下超声反应10min,亲核反应进行了85%,在84℃下超声反应2min,亲核反应进行了95%。同经典方法相比,超声波合成法^18F-利用率提高了10%,反应管的放射性吸附下降了5%。超声法合成效率（EOS）为60%,校正校率(EOB）为78%,合成时间为40min。仅用一根C-18纯化柱纯化,超声法合成的^18F-FDG中^18F^-含量低于1%。因此,采用超声波法合成^18F-FDG可明显提高合成效率。     

固相萃取柱上水解法合成18F-FDG

研究了一种新的固相萃取柱水解18F-FDG中间体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-18F-β-D-葡萄糖(18F-FDG-OAc4)的方法.用活化过的C-18萃取柱捕获中间体18F-FDG-Ac4,向柱中加入1 mL 2 mol/L的NaOH,室温下2 min时99%以上的中间体可转化为18F-FDG,加入磷酸缓冲液,再经C-18柱和三氧化铝柱纯化得到供注射用18F-FDG.     

国产模块酸水解全自动化合成~(18)F-FDG

FDG 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)合成模块一般仅能采用一种工艺进行生产,改变工艺条件会对产品质量造成影响,本文旨在解决此问题,同时优化生产工艺。本研究对国产碱水解FDG合成模块进行改进,省去自动加碱装置及在柱水解部件。通过研究亲核反应时间、盐酸量、水解时间及残留溶剂等影响因素,寻求酸水解合成18F-FDG最优化的合成工艺。从淋洗18F-离子至终产品18F-FDG的总合成时间为27 min,合成效率为60.27%±2.29%(n=37,未校正效率),产品放化纯度大于98%,产量(29.15±3.09)GBq(n=37)。改进的合成工艺实现了自动化、稳定合成18F-FDG,产品满足临床需求,实现了两种不同工艺在同一模块上制备18F-FDG。     

简便、快速自动化合成肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-18F-硝基咪唑

用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成仪系统合成了18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO).以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及Sep Pak小柱分离纯化制备了18F-FAC注射液,总合成时间小于40 min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇为原料,用类似方法制备了18F-FMISO注射液,总合成时间小于40min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于40%和95%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC和18F-FMISO注射液,操作简便,该工艺可用制备2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的全自动化合成模块来制备18F-FAC和18F-FMISO注射液.     

在柱水解法自动化合成18F-氟代乙酸盐

采用 TRACERlab FXF-N 自动化合成仪,以溴代乙酸苄酯为前体,经亲核氟化、在柱水解两步反应及Sep-Pak小柱分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间＜20 min,未校正放化产率达60%,放化纯度＞95%.在柱水解法适于商售2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)全自动化合成模块自动化合成18BF-FAC.     

乏氧显像剂1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑的自动化合成

为了制备1-H-(3-^18F-2-羟基丙基)-2-^18F-硝基咪唑(^18F-FMISO),采用“一锅法”和Tracerlab FXFN自动化合成装置,以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O甲苯磺酰基丙二醇为原料,经亲核氟化、水解两步反应制备^18F-FMISO注射液。总合成时间小于60min,放化产率和放化纯度分别大于60％和99％。采用“一锅法”自动化合成^18F-FMISO,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要。     

影响2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖合成效率因素初探

以双管法合成2-^18F-2-脱氢-β-D-葡萄糖(^18F—FDG)为例,系统分析了影响^18F—FDG合成效率的各因索。结果表明,合成体系中的含水量是影响^18F—FDG合成效率的主要因索;不纯的回收Hz^18O也是合成效率下降的原因之一;前体的用量不低于15mg即可满足要求,缩短合成时间有利于提高合成的效率(End of Synthesis,EOS)。通过降低体系中水的含量,合成时间从55min缩短到44min,校正效率(End of Bombardment,EOB)从50％提高到65％。     

单管FDG化学合成模块碱水解法制备18F-FDG

单管化学合成模块是一种用酸水解法制备18FFDG的自动化设备。本工作通过调整设备、改进制备方法，用碱水解法制备了18FFDG。多次实验结果表明，改进工艺后，生产时间由45~50 min缩短到30~35 min，未校正合成效率由45%~50％提高到60%~65％，且工艺稳定。高效液相色谱检测结果表明其放化纯度>99％。产品质量符合我国FDG质量试行标准。     

18F标记氟甲基胆碱的半自动合成及其生物分布

利用^18F—FDG化学合成模块（CPCU）改装的半自动化多用氟标药物仪合成了氟甲基胆碱（^18F—FCH）,并进行了放射化学纯度测定、稳定性分析、生物分布、荷瘤小鼠显像以及安全性检验。利用半自动装置合成只需要55min,产率稳定,产品的放射化学纯度大于99％,体外稳定性良好。^18F-FCH的正常小鼠体内分布与文献报道的^11-CCholine相似,毒性较小。荷瘤小鼠显像结果表明,^18F—FCH可选择性地浓集于肿瘤细胞,是较好的肿瘤显像剂。     

在CPCU上自动化合成18FMISO

通过调节参数，在CPCU上实现了18FMISO的自动化合成，合成时间约为55 min，放化产率46.2%（EOS），放化纯度 >99%。在原有的18FDG专用型合成模块上实现其他亲核氟代药物的自动化合成，必将推动国内18F标记药物的研究。     

18F-FDG的制备及在小鼠体内分布研究

采用PETtrace回旋加速器 -FDG合成系统 ,通过18O(p ,n) 18F核反应和亲核取代反应制备18F -FDG ,放化产率约为 54% ,放化纯度大于 95%。小鼠体内分布实验表明 ,18F -FDG在心肌和脑中有较高的摄取率 ,且放射性持续时间较长 ,并通过肾脏迅速排出。注入18F -FDG 30min后 ,放射性在血和各脏器中的分布逐渐达到平衡。制备的18F -FDG适于临床PET研究和诊断     

3’-脱氧-3’-[^18F]氟代胸腺苷自动化合成效率的影响因素

为提高^18F-FLT合成效率及其纯度，研究了以N—BOC为前体，利用国产多功能合成器自动化合成^18F-FLT时各种因素对合成效率及化学纯度和放化纯度的影响。结果显示，前体的化学量和合成体系中水的残留明显影响^18F-FLT的合成效率。增加N—BOC前体量，可明显提高合成效率；体系中残留水的存在明显降低合成效率；催化剂中碱的含量也会影响合成效率，最佳碱用量为前体与碱的摩尔比为1：1；半制备柱的平衡与否会影响产品的分离效率，从而影响产品的放化纯度，8％乙醇流动相则降低了产品的化学纯度。以上结果提示，使用国产多功能模块，通过优化合成参数，可明显提高^18F-FLT的合成效率，提高放化纯度和化学纯度。     

18F-FDG的稳定性及提高稳定性的方法

本工作研究了常规制备的大剂量、高浓度¹⁸F-FDG的稳定性,并在产品中添加稳定剂乙醇或对已部分分解的产品进行再纯化,以提高¹⁸F-FDG的放化纯度。结果显示,当¹⁸F-FDG产品浓度高于6 TBq/L时,放置4 h,其放化纯度＜95%;浓度大于7.4 TBq/L时,添加体积分数为0.1%的乙醇后,能明显降低¹⁸F-FDG的分解,6 h后放化纯度＞95%;已分解的¹⁸F-FDG经再纯化后,放化纯度＞99%。Micro PET/CT大鼠显像表明,采用已分解的¹⁸F-FDG对大鼠进行显像,其股骨有明显摄取;对其进行再纯化处理后对大鼠显像,大鼠股骨无放射性摄取。以上结果表明,高浓度的¹⁸F-FDG有效时间小于4 h;添加0.1%乙醇可明显减慢高浓度¹⁸F-FDG分解,而再纯化方法可以彻底除去分解的放射性杂质。为保证¹⁸F-FDG质量,将添加稳定剂和再纯化两种方法联合使用,保证产品放化纯度的同时还可提高¹⁸F-FDG的利用率。     

18F-硝基咪唑的放化稳定性

研究了乏氧显像剂¹⁸F-硝基咪唑（¹⁸F-FMISO）的全自动化合成方法，分析了影响¹⁸F-FMISO放化稳定性的因素。采用回旋加速器生产出来的¹⁸F^-，传输到住友CFN-MPS200合成装置中，经QMA柱捕获后淋洗到反应管，两次干燥除去水分，再与乙腈溶解的10 mg 1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-2-氧-四氢呋喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇（NITTP）进行亲核取代反应。反应液用盐酸水解后加缓冲溶液中和，进入制备型高效液相进行分离。流动相采用φ=15%的乙腈水溶液，流速3 mL/min，保留时间11 min。用旋转蒸发仪脱除溶剂，再用生理盐水溶解加入稳定剂得到18F-FMISO注射液。考察了不同活度、稳定剂、旋蒸温度对产品放化稳定性的影响，结果表明，不校正合成效率（EOS）为(45±5)%（n=20），合成时间50 min，在抗坏血酸钠做为稳定剂的情况下，6 h后产品的放化纯度为95%；而抗坏血酸和乙醇不能在50 ℃以上作为稳定剂。¹⁸F-FMISO可以用CFN-MPS200合成模块全自动化合成，产品收率较高，工艺稳定，¹⁸F-FMISO在弱碱溶液中稳定性好，为肿瘤的乏氧显像提供了临床便利。