半自动化制备多种氟标药物模块的初步探讨

改进现有设备实现18F-FLT和18F-FECh等多种氟标药物的半自动化制备。通过对美国CTI公司生产的18F-FDG化学合成模块(CPCU)改进并增加部分装置完成了以上药物的半自动化合成。经过多次实验,改造后的模块合成18F-FLT和18F-FECh的产率分别达到37.3%±3.1%和37.2%±4.7%,较手工操作分别提高了3倍和1倍,合成时间各由100 min和90 min缩短到50 min和45 min,产品的放化纯度均大于98%。该设备可半自动化合成多种氟标药物,为临床和科研工作带来了便利。     

肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐的自动化合成

为研究肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)的自动化合成工艺,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及HPLC系统分离纯化制备18F-FAC注射液.总合成时间约50 min,未校正放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要.     

18F-硝基咪唑的放化稳定性

研究了乏氧显像剂¹⁸F-硝基咪唑（¹⁸F-FMISO）的全自动化合成方法，分析了影响¹⁸F-FMISO放化稳定性的因素。采用回旋加速器生产出来的¹⁸F^-，传输到住友CFN-MPS200合成装置中，经QMA柱捕获后淋洗到反应管，两次干燥除去水分，再与乙腈溶解的10 mg 1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-2-氧-四氢呋喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇（NITTP）进行亲核取代反应。反应液用盐酸水解后加缓冲溶液中和，进入制备型高效液相进行分离。流动相采用φ=15%的乙腈水溶液，流速3 mL/min，保留时间11 min。用旋转蒸发仪脱除溶剂，再用生理盐水溶解加入稳定剂得到18F-FMISO注射液。考察了不同活度、稳定剂、旋蒸温度对产品放化稳定性的影响，结果表明，不校正合成效率（EOS）为(45±5)%（n=20），合成时间50 min，在抗坏血酸钠做为稳定剂的情况下，6 h后产品的放化纯度为95%；而抗坏血酸和乙醇不能在50 ℃以上作为稳定剂。¹⁸F-FMISO可以用CFN-MPS200合成模块全自动化合成，产品收率较高，工艺稳定，¹⁸F-FMISO在弱碱溶液中稳定性好，为肿瘤的乏氧显像提供了临床便利。     

肿瘤乏氧显像剂18F-FAZA的自动化合成

为了制备1-α-D-[5,-脱氧-5’-氟阿拉伯呋喃糖基]-2-硝基咪唑(18FAZA),采用两锅法与氟多功能模块,以4～6 mg前体在115℃氟化反应10 min,用C-18柱捕获中间产物,用NaOH水解,HCl中和,进行HPLC分离,得到18FAZA注射液体.总合成时间45 min,放化产率和放射化学纯度分别大于1...     

高产率自动化合成2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖

研究了2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的高产率自动化合成工艺.以三氟甘露糖为前体,采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,在同一反应瓶中进行亲核氟化、氢氧化钠水解两步反应,然后用小柱中和分离纯化制备了18F-FDG注射液.18F-FDG的总合成时间约24 min,未经校正的放化产率约为60%,放化纯度大于99%.采用改进了的自动化工艺合成18F-FDG注射液,操作简便,可望成为18F-FDG较为实用的合成方法.     

国产模块酸水解全自动化合成~(18)F-FDG

FDG 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)合成模块一般仅能采用一种工艺进行生产,改变工艺条件会对产品质量造成影响,本文旨在解决此问题,同时优化生产工艺。本研究对国产碱水解FDG合成模块进行改进,省去自动加碱装置及在柱水解部件。通过研究亲核反应时间、盐酸量、水解时间及残留溶剂等影响因素,寻求酸水解合成18F-FDG最优化的合成工艺。从淋洗18F-离子至终产品18F-FDG的总合成时间为27 min,合成效率为60.27%±2.29%(n=37,未校正效率),产品放化纯度大于98%,产量(29.15±3.09)GBq(n=37)。改进的合成工艺实现了自动化、稳定合成18F-FDG,产品满足临床需求,实现了两种不同工艺在同一模块上制备18F-FDG。     

简便、快速自动化合成肿瘤显像剂18F-氟代乙酸盐和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-18F-硝基咪唑

用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成仪系统合成了18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)和1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO).以溴代乙酸苄酯为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解两步反应及Sep Pak小柱分离纯化制备了18F-FAC注射液,总合成时间小于40 min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于45%和99%.以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇为原料,用类似方法制备了18F-FMISO注射液,总合成时间小于40min,未经校正的放化产率和放化纯度分别大于40%和95%.采用"一锅法"自动化合成18F-FAC和18F-FMISO注射液,操作简便,该工艺可用制备2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)的全自动化合成模块来制备18F-FAC和18F-FMISO注射液.     

117Snm(113Sn)(Ⅳ)-四（4-磺酸苯基）卟啉的制备

为了研制对辐射增敏的、肿瘤治疗用的117Snm放射性药物，研究了117Snm(113Sn)(Ⅳ)与四（4 磺酸苯基）卟啉（TPPS4）的反应条件和该配合物的体外稳定性及其化学计量组成。研究结果表明，用天然丰度的金属锡粒作靶料，在中子注量率为4×1013cm-2·s-1的条件下，照射90h，可以获得比活度为013GBq/g的117Snm和616MBq/g的113Sn；在pH为2~4、沸水浴中反应30min时，117Snm(113Sn)(Ⅳ) TPPS4标记率大于95%。该放射性配合物有良好的稳定性和抗生理盐水稀释性能，室温下放置48h或用生理盐水稀释5~15倍，其放化纯度基本不变；该配合物中Sn(117Snm(113Sn))与TPPS4的配位比为1∶1。     

~(18)F-FDG-(OAc)_4在~(18)F-FDG中的残留及在小鼠体内的生物分布

为探讨~(18)F-FDG-(OAc)4在~(18)F-FDG中残留的原因及其与~(18)F-FDG在生物体内代谢分布的异同,本研究利用固相柱水解法制备~(18)F-FDG,研究NaOH用量、淋洗速率及淋洗液pH对~(18)F-FDG-(OAc)4残留的影响,以及~(18)F-FDG-(OAc)4在小鼠体内的代谢和分布规律。结果表明:NaOH不足是~(18)F-FDG-(OAc)4残留的主要原因,淋洗速率和淋洗液pH对其残留没有影响;注射~(18)F-FDG-(OAc)460min后,小鼠血、尿和脑代谢物中发现~(18)F-FDG-(OAc)4原形及部分水解物;小鼠体内分布结果显示,除肌肉外,~(18)F-FDG-(OAc)4和~(18)F-FDG在体内各脏器摄取值高低分布一致。     

一锅法自动化合成3＇-脱氧-3＇-^18F-氟代胸苷和O-（2-^18F-氟代乙基）-L-酪氨酸

采用“一锅法”和TRACERlabFXF-N自动化合成装置，以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5’-O-（4，4’-二甲氧基三苯甲基）-2’-脱氧-3’-O-（4-硝基苯磺酰基）-β-D-苏型阿呋喃糖基]胸腺嘧啶为前体，在同一反应瓶中经亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备^18F-FLT注射液。以乙二醇二对甲苯磺酸酯为起始原料，在同一反应瓶中经亲核氟化和烷基化两步反应及HPLC分离纯化得^18F-FET注射液。^18F-FLT和^18F-FET总合成时间分别约为60min和50min，未校正的放化产率均大于20％，放化纯度均大于95％。^18F-FLT和^18F-FET注射液质量控制指标符合放射性药物质量要求。     

177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的制备及生物评价

制备了177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer,并比较4个PEG分子的引入对标记条件标记化合物体外稳定性、标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内生物分布的影响。薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)分析结果表明,反应液pH分别为4.0和6.0时,100℃反应15~20 min,两种标记化合物的标记率均>95%。在生理盐水体系中,二者均保持良好的稳定性,放置72 h放化纯度仍>90%。HPLC的分析结果和脂水分配系数lgPow的测定结果显示,177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGDdimer的脂溶性有所提高。引入4个PEG分子没有显著改变标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内的生物分布。     

影响2-~(18)F-2-脱氧-β-D-葡萄糖合成效率因素再探

以单管法合成2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖(18F-FDG)为例,再一次深入分析了影响合成18F-FDG效率的因素。结果表明:生产18F-的残留水会影响18F-FDG合成效率;反应管内的亲核反应温度偏高会降低中间体的水解程度并使反应管内放射性残留量上升;除乙腈的氮气流也会使最终放射性丢失;而碱水解中间体能大大减少合成时间。通过对合成时间优化和降低体系中水含量、控制气流,18F-FDG的不校正合成效率(EOS)从59.0%提高到69.3%。     

影响2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖合成效率因素初探

以双管法合成2-^18F-2-脱氢-β-D-葡萄糖(^18F—FDG)为例,系统分析了影响^18F—FDG合成效率的各因索。结果表明,合成体系中的含水量是影响^18F—FDG合成效率的主要因索;不纯的回收Hz^18O也是合成效率下降的原因之一;前体的用量不低于15mg即可满足要求,缩短合成时间有利于提高合成的效率(End of Synthesis,EOS)。通过降低体系中水的含量,合成时间从55min缩短到44min,校正效率(End of Bombardment,EOB)从50％提高到65％。     

O-（2-[^18F]氟代乙基）-5-羟基-L-色氨酸的合成、生物分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块（CPCU）进行改造，合成了L-5-羟基色氨酸类似物（5-^18FEHTP），并用高效液相（HPLC）检测其放化纯度，所得产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示，采用改进方法合成5-^18FEHTP的总时间是45min，放化收率为12％～16％（n=15），产品的放化纯度〉98％。正常昆明小鼠体内生物分布显示，其脑组织摄取较低，最大摄取率为（2．354±0．405）％ID／g。血液清除较快，30min时摄取率已降为（2．974±0．278）％ID／g。肾脏给药60min摄取率值最大为（11．706±0．374）％ID／g，5-^18FEHTP经过肾脏排出体外。MicroPET小鼠显像结果表明，5-^18FEHTP在S180肉瘤中浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示，利用CPCU半自动合成5-^18FEHTP，方法简便、稳定，产品纯度较高。小鼠生物分布和显像结果表明，5-^18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

O-(2-[18F]氟乙基)-5-羟基-L-色氨酸(5-18FEHTP)的合成动物体内分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块(CPCU) 进行改造，首次合成了L-5-羟基色氨酸类似物(5-18FEHTP)，并用高效液相(HPLC) 检测其放化纯度，所得的产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示，采用改进方法合成5-18FEHTP的总时间是45min，纯化时间是20min，放化收率为12-16%(n=15)，产品的放化纯度大于98%。MicroPET显像结果表明，5-18FEHTP在S180肉瘤浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示利用CPCU半自动合成5-18FEHTP，方法简便、稳定、产品纯度较高。动物生物分布和显像结果表明5-18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

在CPCU上自动化合成18FMISO

通过调节参数，在CPCU上实现了18FMISO的自动化合成，合成时间约为55 min，放化产率46.2%（EOS），放化纯度 >99%。在原有的18FDG专用型合成模块上实现其他亲核氟代药物的自动化合成，必将推动国内18F标记药物的研究。     

1-[~(18)F]氟代乙基-L-色氨酸的半自动化合成

设计并合成了一种新型氟标记氨基酸类似物1-[18F]氟代乙基-L-色氨酸(1-[18F]FETrp)。以色氨酸为原料,采用有机合成法经过七步反应,合成了标准品1-[19F]FETrp;使用氟多功能模块,采用亲核取代法,将放射化学标记自动化。经过对1-[19F]FETrp自动化合成条件的摸索,最后采用二锅法合成了1-[18F]FE-Trp。1-[18F]FETrp的放化产率为1.5%,合成时间50 min;由于放化产率过低,今后需改变条件或者寻找新的合成路线以提高产率,以期为临床区分炎症和肿瘤提供新的PET显像剂。