国产氟多功能模块合成雌激素受体显像剂16α-[18F]氟-17β-雌二醇

采用国产氟多功能模块,以3-甲氧基甲基-16,17-O-磺酰基-表雌三醇-O-环状砜（3-O-(Methoxymethyl) -16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol,MMSE）为前体,在国产氟多功能合成模块的密封体系下,经¹⁸F标记合成雌激素受体显像剂16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（¹⁸F-FES）。结果显示：合成的¹⁸F-FES,不校正合成效率为8.2%,校正合成效率为12.8%;合成时间约为70 min,标记物¹⁸F-FES放化纯度大于98%,体外稳定性良好。以上结果表明,国产氟多功能模块可制备¹⁸F-FES溶液,制备的¹⁸F-FES溶液符合放射性药物的质量要求。     

Aβ显像剂18F-AV45的自动化合成及临床验证

使用进口氟多功能合成模块TRACERlab FX2 N合成器自动化合成β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）正电子显像剂¹⁸F-AV45,并进行临床验证。在TRACERlab FX2 N合成器上,以AV105为前体,与18F-发生亲核反应后,依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）分离并纯化后获得¹⁸F-AV45,进行质量控制。并用制备的¹⁸F-AV45对1例阿尔兹海默病（Alzheimer disease, AD）患者及1例健康对照者行¹⁸F-AV45 PET/CT扫描。结果表明,¹⁸F-AV45合成时间为80 min,不校正合成效率为（17.02±1.52）%（n=6）,产品放化纯度大于95%。临床应用显示¹⁸F-AV45在AD患者大脑皮层摄取弥漫增高,提示大脑皮层β淀粉样蛋白沉积;在健康对照者大脑皮层未见明显摄取,即大脑皮层未见β淀粉样蛋白沉积。TRACERlab FX2 N合成器自动化合成¹⁸F-AV45简便快捷,重复性好,制备出的¹⁸F-AV45产品质量符合临床要求,该合成方法可为¹⁸F-AV45模块合成提供参考。     

Tau蛋白显像剂18F-THK5317的合成与初步临床应用

¹⁸F-THK5317是以tau为靶点的新型分子探针，本研究利用国产氟多功能模块自动化合成¹⁸F-THK5317，在动物实验基础上进行了初步的临床研究。以(S)-2-(4-甲氨基苯基)-6-［［2-(四氢吡喃基-)-3-对甲苯磺酰氧基］丙氧基］喹啉为前体，经亲核反应、酸水解、碱中和，分别采用混合液直接HPLC纯化与混合液经C18小柱预纯化后再HPLC分离纯化两种方法得到¹⁸F-THK5317；研究了药物在正常KM小鼠体内生物学分布；对比了¹⁸F-THK5317在正常人（HC）和阿尔茨海默病（AD）患者脑中PET/MR显像结果。先以C18小柱预纯化粗产品再用HPLC分离，能显著改善HPLC分离效果和提高产品放化纯度。¹⁸F-THK5317未校正合成产率为（18.7±5.3）%（n=7），放化纯度大于95%。小鼠生物分布表明，探针易穿透血脑屏障，并且能迅速从正常脑组织清除，Brain_{1 min}/Brain_{60 min}放射性摄取比为34；PET/MR结果显示，AD患者双侧颞叶、皮层的放射性滞留均高于健康对照。以上结果表明，国产氟多功能模块能够稳定高效地合成符合药物质控标准的¹⁸F-THK5317，动物实验及初步临床研究表明¹⁸F-THK5317具有在体显像tau蛋白的潜力。     

多功能模块合成心肌显像剂18F-FTHA及Micro-PET显像

用国产氟多功能模块合成心肌脂肪酸代谢显像剂18F-FTHA用于临床研究.以苄基-14-（R,S）-对甲苯磺酰基-6-硫代十七烷酸酯为前体,在氟多功能模块上经亲核反应、水解及HPLC纯化,最后经固相萃取,得到18F-FTHA.研究其在正常NH小鼠体内的生物学分布以及正常SD大鼠Micro-PET显像.结果显示,18F-FTHA不校正合成效率为10.6％,合成时间为50min.18F-FTHA的放化纯度为99％,体外稳定性良好.生物学分布结果表明,60 min心肌摄取为19.04 ID％/g;心与肝放射性摄取比在60～90 min达到3～6倍;Micro-PET心肌显像清晰.结果提示,国产氟多功能模块合成18F-FTHA耗时短,放化纯度高,其质量符合氟-18药物的临床.     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性，本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA），并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯，通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记，经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min，放化产率（33±6）%（n=10，衰减校正），放射性比活度为55 GBq/μmol，放化纯度>99％，4 h后测定放化纯度>95%，稳定性良好。小鼠体内生物分布表明，¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢，心脏和脑组织摄取值较低，骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示，¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取；与¹⁸F-FDG相比，¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此，¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

LOOP环改良法全自动化制备11C-胆碱

为研究国产¹¹C-多功能合成模块经LOOP环法合成放射性药物［N-甲基-¹¹C］胆碱(¹¹C-Choline，¹¹C-CH)的合成方法，对碱当量、溶剂效应及前体量等影响因素进行研究，优化LOOP环法合成¹¹C-CH的合成工艺。¹¹C-CH的优化条件：前体量为60~150 uL，无碱无溶剂，室温与¹¹C-CH₃I反应。此条件下¹¹C-CH的合成效率为(72.16±2.96）%(n=19, ¹¹C-CH₃I未校正效率)，产品的放化纯度均大于95%，产量为(7.59±1.54) GBq(n=19)。国产¹¹C-多功能合成模块LOOP环法合成¹¹C-CH与C18柱固相法进行比较表明，LOOP环可以多次重复利用，降低生产成本，提高合成效率，实现稳定、全自动化合成¹¹C-CH，产品满足临床需求。     

18F-硝基咪唑的放化稳定性

研究了乏氧显像剂¹⁸F-硝基咪唑（¹⁸F-FMISO）的全自动化合成方法，分析了影响¹⁸F-FMISO放化稳定性的因素。采用回旋加速器生产出来的¹⁸F^-，传输到住友CFN-MPS200合成装置中，经QMA柱捕获后淋洗到反应管，两次干燥除去水分，再与乙腈溶解的10 mg 1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-2-氧-四氢呋喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇（NITTP）进行亲核取代反应。反应液用盐酸水解后加缓冲溶液中和，进入制备型高效液相进行分离。流动相采用φ=15%的乙腈水溶液，流速3 mL/min，保留时间11 min。用旋转蒸发仪脱除溶剂，再用生理盐水溶解加入稳定剂得到18F-FMISO注射液。考察了不同活度、稳定剂、旋蒸温度对产品放化稳定性的影响，结果表明，不校正合成效率（EOS）为(45±5)%（n=20），合成时间50 min，在抗坏血酸钠做为稳定剂的情况下，6 h后产品的放化纯度为95%；而抗坏血酸和乙醇不能在50 ℃以上作为稳定剂。¹⁸F-FMISO可以用CFN-MPS200合成模块全自动化合成，产品收率较高，工艺稳定，¹⁸F-FMISO在弱碱溶液中稳定性好，为肿瘤的乏氧显像提供了临床便利。     

18F标记的苯乙烯基嘧啶类Aβ显像剂的制备与初步生物评价

为研发新型Aβ正电子显像剂,设计合成对甲苯磺酰氧基取代的苯乙烯基嘧啶化合物Boc-SPm2-OTs和Boc-SPm5-OTs,并通过亲核取代反应进行¹⁸F标记,得到¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5,放化纯度均大于99%。¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5均具有适宜的亲脂性（LogP=1~2.5）,在生理盐水中可稳定存在3 h以上,能选择性结合Aβ,但其亲和性较弱（K_i分别为246.6 nmol/L和318.2 nmol/L）,体内生物分布实验表明,两者初始脑放射性摄取均相对较高,但正常脑组织清除较慢,而且存在明显脱氟现象。初步的研究结果表明,¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5不是理想的Aβ显像剂,需要进行进一步的结构修饰以克服其缺点。     

新型Aβ斑块显像剂18F-W372

合成诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的Aβ斑块显像剂：7-甲氧基-2(6-［¹⁸F］-氟-吡啶-3-基)咪唑［2,1-β］-8-吡啶噻唑（¹⁸F-W372）,不校正合成效率为（25.3±7.1）%（n=6）,产品放化纯大于99.5%,比活度为659~721PBq/mol。 ^{18F-W372小鼠体内分布实验显示,初始5min脑摄取为（4.36±1.44）%ID/g,清除较快,30min为（0.54±0.16）%ID/g,摄取比达到8,具有良好的生物学性能。急性毒性实验表明该药物安全可靠。在体试验显示药物注射40min,AD患者平均皮层/小脑吸收显著高于健康老年对照组。18F-W372是一种潜在的脑内Aβ淀粉显像剂。}     

18F标记非甾体类孕酮受体显像剂的制备

孕酮受体（PR）在乳腺癌中的水平可对乳腺癌的激素治疗进行预测和指导。5-［4-(3-氟丙基)-4-甲基-2-氧-1,4-二氢-2H-苯并［d］［1,3］口恶嗪-6-基］-1H-吡咯-2-甲腈（¹⁹FPr-Tanaproget）是Tanaproget的衍生物,它作为孕酮受体激动剂,对PR有高选择性和高亲和性,用放射性核素¹⁸F标记、正电子发射断层（PET）技术显像,可通过检测PR的情况,对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。本实验以自制的氟标记前体,先合成了参比化合物¹⁹FPr-Tanaproget,再在氟多功能模块上合成了¹⁸FPr-Tanaproget,经Sep-Pak C-18柱和HPLC分离得到放化纯大于97%的产物。室温下在水中和血清中分别放置6h,放化纯仍大于95%。对标记率影响因素进行了优化,结果显示,最佳标记温度、时间、前体浓度分别为100℃、35min和32.7mmol/L,此条件下总的合成时间为45min,放化产率可达到10.9%（已校正）。     

Full Automated Synthesis of18F-FDOPA and Preliminary PET/CT Imaging

¹⁸F-fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (¹⁸F-FDOPA) as a dopamine neurotransmitter imaging agent has been widely used for diagnosis and therapy evaluation of Parkinson's disease, brain tumors and neuroendocrine diseases with positron emission tomography (PET) imaging in clinical setting and research. To meet the increasing clinical demand in oncology and neurology, a routine protocol for the automated synthesis of¹⁸F-FDOPA with a disposable cassette system on an imported multifunctional synthesizer was studied and discussed.¹⁸F-FDOPA was automatically synthesized via a multiple-step reaction, including fluorination, reduction, iodization alkylation and hydrolysis, following purification by using a semi-preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) system which was built in the multifunctional synthesizer. After HPLC purification, the purified¹⁸F-FDOPA solution was collected and passed through a sterilizing filter into a collection bottle. The final¹⁸F-FDOPA injection was obtained for quality control (QC) determination. The QC indexes of the final products were detected： the injection was colorless and transparent, pH value was at 4 to 5.5, radiochemical purity >98%, radionuclide purity >99%, specific activity >1.9 GBq/μmol, K_2.2.2 content <50 mg/L, methanol content <0.01%, alcohol content <0.01%, dichloromethane content <0.01 mg/L, dimethylformamide content <15 mg/L, bacterial endotoxin test <0.100 EU/mL, sterility test 0 cfu/mL,and abnormal toxicity test was negative. PET/CT imaging of rats was performed by intravenous injection of¹⁸F-FDOPA half an hour after the intraperitoneal injection of carbidopa, PET/CT scan was performed after 100 min post-injection. The imaging of¹⁸F-FDOPA showed symmetry high uptake in the bilateral striatum of normal rats. The decay-corrected radiochemical yield of¹⁸F-FDOPA from the¹⁸F-fluoride was (63.1±3.8)% (n=10) at the end of synthesis (EOS), the radiochemical purity was no less than 98%, and the total radiosynthesis time was within 80 min. The quality control results demonstrated that the quality indexes of the final injection solution met the relevant requirements of radiopharmaceutlcals, which were well-suited for clinical application. An efficient and high reproducible automatic method for the radiosynthesis of¹⁸F-FDOPA with high radiochemical yields and good radiochemical purity is obtained and performed via a multi-step reaction on the multifunctional synthesizer.¹⁸F-FDOPA can be used for animal and human PET imaging.     

基于国产氟多功能合成模块的~(18)F-FMISO自动合成工艺验证

为验证特异性肿瘤PET乏氧显像剂1-H-1-(3-~(18)F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(~(18)F-FMISO)注射液的临床前即时标记工艺的可行性、可靠性和稳定性,采用国产氟多功能自动化合成装置,以1-(2′-硝基-1′-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)为前体,经氟化、水解反应制备18 F-FMISO注射液,按照优化的制备工艺进行~(18)F-FMISO三批连续生产,并对其关键工艺参数和产品质量标准进行验证。结果表明:总合成时间小于40min,产品放化产率大于45%(未衰减校正,n=5),比活度大于3.7×1010 Bq/mmol,放置3个半衰期后放化纯度仍大于95%,体外稳定性良好。该自动合成工艺稳定可行,三批产品各项指标均符合质量标准规定,满足临床PET显像要求。     

~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH)合成新工艺

~(18)F-甲基胆碱(~(18)F-FCH)和~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH),是两种重要的~(18)F标记的胆碱类似物,它们既被磷酸激酶磷酸化,又参与膜磷脂的合成,广泛应用于正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查,在肿瘤诊断中具有十分重要的作用。但普遍存在合成产率不高、不稳定或者使用对皮肤具有腐蚀性的三氟甲磺酸银(triflate-Ag),为合成操作和临床应用带来不便。本工作以2-溴三氟甲磺酸乙酯(BrC_2H_4OTf)与~(18)F-反应生成BrC_2H_4~(18)F,再与N,N-二甲基乙醇胺反应,纯化后得到产品。改变了传统工艺中以价格比较昂贵的TsOCH_2CH_2TsO为原料的方法,避免腐蚀性较强的三氟甲磺酸银(triflate-Ag)柱的CH_2Br_2的方法。反应过程温和,各个反应步骤容易控制,对合成模块设备的要求较低,合成时间短,利于~(18)F-乙基胆碱(~(18)F-FECH)的临床应用。     

Optimization of the Radiosynthesis of the Dopamine Transporter Imaging Agent of11C-β-CFT

The optimization for high synthesis yield was designed with ¹¹C-Triflate-CH₃I as methylation agent for dopamine transporter imaging agent of¹¹C-β-CFT. The influence factors of the synthesis process were discussed, and the optimum synthetic conditions were established. In the paper, the study showed that the amount of precursor, the irradiation time, eluated condition, the reaction solvent etc could effect the synthetic efficiency.¹¹C-β-CFT was automatic synthesized on PET-CM-3H-IT-Ⅰ with the optimum process conditions as the irradiation time 10-24 minutes, 0.5-1.0 g/L of precursor in 0.2 mL acetone: acetonitrile(1∶1, V∶V) and room temperature. We obtained a radiochemical yield of (76.93±6.49)% (n=76,¹¹C-Triflate-CH₃ EOB). The radiochemical purity of final products were over 97%. The specific activities of final products were over （56.26±1.55） TBq/g. It took 16 minutes from¹¹C-CO₂ to¹¹C-β-CFT and the radio activity of¹¹C-β-CFT were (8.07±1.94) GBq (n=76). By optimization of the technological conditions, the target product was suitable for clinical, the synthetic process was reliable and full automated, the product yield was improved and the residual problem of Sep-Pak C18 was resloved.     

~(11)C标记雷氯必利合成效率的影响因素

本文以11 C-Triflate-CH3为甲基化试剂,使用国产模块PET-CM-3H-IT-I合成11 C标记化合物雷氯必利(11 C-Raclopride),研究其合成过程中的碱量、溶剂、反应温度、前体量及产品淋洗条件对合成效率的影响,优化11 C-Raclopride的合成条件。优化后的合成条件为:以0.2mL丙酮为溶剂,前体浓度1.5~3.0g/L,反应温度为室温(25℃),碱量0.30~1.25eq,11 C-Raclopride的合成效率(64.82±4.74)%(n=46,以11 C-Triflate-CH3计校正效率),产品的放化纯度大于97%,比活度为(423.61±13.43)GBq/g,从收集11 C-CO2至得到11 C-Raclopride终产品的总合成时间为23 min,产量(6.9±0.87)GBq(n=46)。通过优化合成工艺,实现了稳定性和重复性良好的全自动化合成11C-Raclopride,且产品满足临床使用需要。     

国产碳-11多功能模块全自动化合成~(11)C-乙酸盐

采用国产碳-11多功能合成模块,研究全自动化合成11 C-乙酸盐的工艺流程。用0.1mL 1.5mol/L的溴化甲基镁在Loop环中与11 C-CO2反应生成中间体乙酰溴化镁,中间体由乙酸水解,再经纯化、洗脱、盐酸酸化,通入氮气除去未反应的11 C-CO2,以磷酸三钠中和后过无菌滤膜得11 C-乙酸盐注射液。总合成时间约为10min,校正放化产率为(58.5±6.7)%,放化纯度大于99%。使用气相色谱仪测得产品中有机溶剂丙酮和乙腈的残留浓度分别为(0.007±0.002)%和(0.005±0.002)%。整个合成过程实现全自动化,操作简单、灵活,合成产率和放化纯度较高,可以满足临床使用需求。     

Improved AutomatedSynthesis and Preliminary Animal PET/CT Imaging of 11C-acetate

To study a simple and rapidautomated synthetic technology of ¹¹C-acetate(¹¹C-AC), automatedsynthesis of ¹¹C-ACwas performed by carboxylation of MeMgBr/tetrahydrofuran (THF) on apolyethylene loop with ¹¹C-CO₂,followed by hydrolysis and purification on solid-phase extraction cartridgesusing a ¹¹C-Choline/Methioninesynthesizer made in China. A high and reproducible radiochemical yield of above40% (decay corrected) was obtained within the whole synthesis time about 8 minfrom ¹¹C-CO₂.The radiochemical purity of ¹¹C-ACwas over 95%. The novel, simple and rapid on-column hydrolysis-purificationprocedure should adaptable to the fully automated synthesis of ¹¹C-AC at several commercialsynthesis module. ¹¹C-ACinjection produced by the automated procedure is safe and effective, and can beused for PET imaging of animals and humans.