4-(3′-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉类衍生物的合成、表征及抗癌活性研究

以N′-(5-(3-氯丙氧基))-2-氰基-4-甲氧苯基-N,N-二甲基甲脒为原料,经过成环、醚化,合成了4个4-(3′-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉类化合物：N-(3′-氯苯基)-6-甲氧基-7-(3-(4-硝基苯氧基)丙氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3′-氯苯基)-6-甲氧基-7-(3-(3-硝基苯氧基)丙氧基)喹唑啉-4-胺、4-(3-(4-(3′-氯苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、3-(3-(4-(3′-氯苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛,收率分别为51.3%、60.3%、85.4%、79.4%。产物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱和元素分析表征。采用MTT法进行化合物抑制Bcap-37细胞的体外活性测试,结果表明：合成的化合物具有不同程度的抑制Bcap-37细胞的活性, 其中化合物Ιa在10 μmol?L-1浓度下对Bcap-37细胞的抑制率为83.4%。     

N-（3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐的合成

以2-氯-4-硝基苯酚为原料,经Williamson反应得3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）硝基苯,硝基还原后与4-氯-6-碘喹唑啉缩合得到抗肿瘤药物拉帕替尼的重要中间体N-（3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐,总收率约62％。中间体及目标产物结构经1HNMR和MS得以证实。     

吉非替尼的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经缩合,氰基化,硝化,还原,合环等七步反应制得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼,ZD1839),其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确认,总收率31.81%。     

微波促进下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为原料,CuI为催化剂,在微波促进下与3-氯-4-氟苯胺进行加成反应后,再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)的关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,并对反应条件进行了优化。结果表明:在Cu I用量为20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准,下同)和微波促进下,n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈):n(3-氯-4-氟苯胺)=1:1,回流反应20 min,制备得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒,收率93.8%;在Cu I与4-羟基-L-脯氨酸用量均为10%〔以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物质的量为基准,下同〕和微波促进下,n〔2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒〕:n(甲酰胺)=1:2,80℃反应10min,以96.4%的收率得到目标产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。     

2,2'-双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷的合成

以双酚A、对氯硝基苯为原料,经亲核取代反应得到2,2'-双[4-(4-硝基苯氧基)苯基]丙烷(BNPP),再以5%Pd/C为催化剂,H2为还原剂,将2,2'-双[4-(4-硝基苯氧基)苯基]丙烷还原得到2,2'-双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷(BAPP)。该工艺过程简单,2,2'-双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷的总收率为93%,纯度为99.7%,APHA值小于150。     

2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸的合成新路线

[目的]探索2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸中间体的新合成路线。[方法]以副产品1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯为起始原料，经由取代、氢化还原、溴代、重氮化脱氨基、格氏硼酸化制得中间体2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸。[结果]目标化合物的结构经1H NMR确证，纯度为99%，收率为73.3%(以1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯计)。[结论]确立了一种新的2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸中间体的合成方案，为大生产工艺提供了支撑。     

4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的合成工艺

以异香兰素和盐酸羟胺为起始原料,脱水得到3-羟基-4-甲氧基苯腈;再与N-(3-氯丙基)吗啉经烷基化反应制得4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈。产物结构经IR和NMR表征。经单因素实验,确定合成3-羟基-4-甲氧基苯腈的最优条件为n(异香兰素)∶n(盐酸羟胺)=1∶2,乙腈为溶剂,反应温度为72℃,反应时间6 h,收率为96%;确定合成4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的最优条件为n(3-羟基-4-甲氧基苯腈)∶n[N-(3-氯丙基)吗啉]=1.0∶1.1,乙腈为溶剂,回流反应6 h,收率为96%。经过两步优化,高产率获得目标化合物,后处理简单,更适合工业化生产。     

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的合成

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺是以2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和水合肼为原料合成的,考察了催化剂中Pt含量,原材料配比,水合肼滴加时间和反应温度N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺收率的影响。在最优条件下,N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的收率为95.0%以上,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。     

喹唑啉环的合成方法改进

以2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯腈和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛为原料,乙醇作溶剂,回流120 min,合成了喹唑啉环,反应收率达94.3%。     

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究进展

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯是合成吡唑醚菌酯的重要中间体,吡唑醚菌酯属甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,具有优良的生物活性。综述了近年来国内外有关2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成的研究进展和成果,重点介绍了各工艺路线的优缺点及其改进。     

4-氯-7-甲氧基-6-（3-氯丙氧基）喹唑啉的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸为初始原料,经过6步反应,合成了喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib及-系列衍生物的关键中间体4-氟-7-甲氧基-6-（3-氯丙氧基）喹唑啉,其中涉及到喹唑啉环的合成、羟基的合理保护等,反应总收率为44．56％;产物结构经HNMR确证。该方法反应条件温和,原料易得操作简便,适合于工业化生产。     

2-(4'-氨基苯基)-6-甲氧基甲氧基苯并噻唑合成方法的改进

2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑在强碱性条件下裂解得2.氨基-5-甲氧基苯硫酚,与对硝基苯甲酰氯缩合得到2-(4'-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑,依次经脱甲基、醚化、硝基还原得到标题化合物,总收率37%.     

EGF受体配基N2S2-Quinazoline的合成

以6-硝基喹唑啉酮为原料,经过氯化亚砜氯化,间碘苯胺连接,氯化亚锡还原,制得6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉,再与氯乙酰氯反应,二硫二氮缩合连接,最后与醋酸汞硫化氢反应脱巯基保护基得到标记前体N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺,主要产物得到核磁和质谱表征,总收率2.5%。     

3-氯-4-(2-溴甲基-4-甲基-1,3-二恶戍烷-2-基)苯基-4''''-氯苯基醚的合成

3-氯-4-(2-溴甲基-4-甲基-1,3-二恶戍烷-2-基)苯基-4'-氯苯基醚是杀菌剂苯醚甲环唑的一个重要中间体.以2-氯-4-(4-氯苯氧基)-苯乙酮为起始原料,采用溴化和合环同时进行的合成工艺制得该化合物,收率90%,产品含量95%.优化了反应条件,简化了操作.     

杀菌剂氟菌唑的合成及表征

以2-三氟甲基-4-氯苯胺和正丙氧基乙酸为原料,经缩合、取代和缩合3步反应合成杀菌剂氟菌唑.反应工艺选择了固体光气工艺,使N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)正丙氧基乙酰胺(3)的收率达到97%,质量分数达98.4%;在N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)正丙氧基氯异腈(2)的工艺中选择固体光气作为氯代试剂及采用三乙胺作为亲核性催化剂,使氟菌唑的质量分数达98%,收率达83%以上.氟菌唑结构经红外、核磁氢谱、质谱和元素分析确证.     

新型含受阻胺结构苯并三唑光稳定剂的合成及表征

以2-(2',4'-二羟基苯基)-2H-苯并三唑和5-氯-2-(2',4'-二羟基苯基)-2H-苯并三唑为原料,分别与溴乙酸乙酯进行醚化反应得到中间体2-[2'-羟基-4'-(乙氧酰基甲氧基)苯基]-2H-苯并三唑(Ⅰa)和5-氯-2-[2'-羟基-4'-(乙氧酰基甲氧基)苯基]-2H-苯并三唑(Ⅰb),Ⅰa和Ⅰb再分别与2,2,6,6-四甲基哌啶醇或1,2,2,6,6-五甲基哌啶醇进行酯交换反应得到光稳定剂2-{2'-羟基-4'-[4-(2,2,6,6-四甲基)哌啶氧酰基甲氧基]苯基}-2H-苯并三唑(Ⅱa),2-{2'-羟基-4'-[4-(1,2,2,6,6-五甲基)哌啶氧酰基甲氧基]苯基}-2H-苯并三唑(Ⅱb)、5-氯-2-{2'-羟基-4'-[4-(2,2,6,6-四甲基)哌啶氧酰基甲氧基]苯基}-2H-苯并三唑(Ⅱc),5-氯-2-{2'-羟基-4'-[4-(1,2,2,6,6-五甲基)哌啶氧酰基甲氧基]苯基}-2H-苯并三唑(Ⅱd),两步反应总收率分别为57.5%、59.1%、56.0%和54.4%。通过1HNMR、MS验证了目标化合物的结构,并测定了它们的紫外吸收光谱,4个化合物在270⁴00 nm均有较强的吸收峰,其最大紫外吸收波长(λmax)分别为338.5、338.5、347.0和346.5 nm,摩尔消光系数(εmax×104)分别为2.361 0、2.569 7、2.423 8和2.534 2 L/(mol·cm)。     

N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成

以3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(2)和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸(3)为原料,经过缩合反应得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺(4),然后经过酸性条件下脱乙二醇保护得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺(1),产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS确证。并确定脱乙二醇反应条件为:反应温度25℃,反应时间30min,在该条件下产物收率72.6%。     

6-氟(氯)-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的设计合成及其抑菌活性研究

以2-氨基-5-氟(氯)苯甲酸为起始原料,与乙酸酐经酰化、关环两步制得6-氟(氯)-2-甲基噁嗪-4-酮(2);化合物2在质量分数为85%水合肼中回流反应制得6-氟(氯)-2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮(3);化合物3分别与吡啶甲醛反应合成了6种新型的6-氟(氯)-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱(4a～4f),其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,IR和元素分析表征。采用琼脂扩散法研究了化合物4a～4f对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌的抑制活性。结果表明,用药质量浓度为500μg/mL时,6-氟-2-甲基-3-(4-吡啶苯亚甲胺基)-4(3H)-喹唑啉酮(4c)对大肠杆菌的抑菌圈直径为9.60 mm,6-氯-2-甲基-3-(4-吡啶苯亚甲胺基)-4(3H)-喹唑啉酮(4f)对枯草杆菌的抑菌圈直径为9.88 mm,表明吡啶杂环中N原子的位置对抑菌活性具有一定的影响。     

新型吡唑-4-酰胺类衍生物设计、合成与生物活性

为寻找高生物活性的吡唑酰胺类化合物,设计、合成一系列含硫结构的N-吡啶基吡唑-4-酰胺类衍生物,目标化合物结构经1HNMR、13CNMR和有机元素分析或高分辨质谱确证,并进行了杀虫及杀菌活性测试研究。初步杀虫活性测试结果表明,目标化合物在200mg/L对东方粘虫具有中等杀虫活性。同时,测试了目标化合物在50mg/L对5种病菌的离体抑菌活性,化合物N-[(4-氯-2-甲基-6-甲酰胺基)苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺If和N-[(4-氯-2-甲基-6-环丙基酰胺基)苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺Ig对番茄早疫病菌显示了良好的活性,分别为65.2%和67.1%, 高于对照药百菌清,值得进一步研究。     

一种SGLT1/2抑制剂的合成工艺

阐述了一种SGLT1/2抑制剂1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖(1)的合成方法。该方法以[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-羟甲基-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇(2)为原料,经过成环反应得到[(1R,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6,8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(3),化合物3经过氢化脱苄得到化合物(1)。该工艺路线操作简单,可操作性强,副反应少,反应收率高,适合工业化生产。