4-哌啶乙酸乙酯的合成研究(2)

哌啶类衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。4-哌啶乙酸乙酯也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体,主要应用于合成多种神经性疾病的药物,例如惊厥、抗癫痫、镇静等,从而使其研究逐步成为许多科研工作者的研究热点。目前国内对该化合物的合成报道很少,因此对4-哌啶乙酸乙酯的合成进行研究,从而实现工业化生产,具有重要的社会经济价值。本文是以廉价的4-哌啶甲酸为原料,根据反应设备的条件,合理的选择反应试剂,探究出一条适合工厂生产4-哌啶乙酸乙酯的反应路线。     

1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶合成方法

以4-哌啶甲酸为原料,经酯化、还原、(Boc)2O保护、溴代、甲胺化五步反应,以72%的总收率合成了重要药物中间体1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶。合成方法操作简单、收率高。     

一锅法制备1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

N杂环类分子是一类重要的医药切块分子,多用作多肽类医药分子的合成原料中间体。报道了一种N杂环类分子1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸新的合成方法。高压反应釜依次加入3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮,反应釜密封好,升温至180℃,压力保持0.5MPa,液质监测反应,反应72 h,原料反应完毕。将反应体系冷却至室温后抽滤,滤饼用甲醇打浆后再次抽滤,将滤液浓缩后再甲醇重结晶得黄色粉末,产率最高可达46%。该合成方法,碱性高压条件,一锅法得到目标化合物,极大地降低了工业成本,且后处理方法简单且收率高,具有工业化生产前景。     

N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯的合成

以4-哌啶甲酸为原料、醋酸为酰化剂，后期加入少量醋酸酐反应得到中间体N-乙酰基哌啶-4-甲酸，收率92％；在甲苯溶剂中进行酰氯化得目标产物N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯，收率97％。试验结果表明，合成N-乙酰基哌啶-4-甲酸反应后期，温度控制在145℃左右为最好；酰氯化时选用甲苯作为溶剂，可以缩短反应时间。反应减少了氯化亚砜的使用量，操作及处理简单，且三废排放量减少，对环境相对友好。     

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成研究

合成了非索非那定关键中间体α,α-二苯基-4-哌啶甲醇(1)。以4-哌啶甲酸(2)、氯化亚砜和乙醇为起始原料,经酯化反应、N-保护、格氏反应及催化去保护得到1。产品含量达99%(GC),总收率为80.85%,其结构经1H NMR和IR确证。     

4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法

4-(3-哌啶基)苯胺是PARP抑制剂尼拉帕尼的重要合成中间体。本文以对硝基苯乙酸为原料,通过酯化、Michael加成、还原,最终成盐合成了4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐,该方法原料易得,成本低廉,操作简单。     

药物中间体4-羧酸乙酯哌啶的合成

以4-哌啶甲酸和乙醇为原料,分别通过与二氯亚砜和三甲基氯硅烷反应两种不同的酯化方法制备药物中间体4-羧酸乙酯哌啶,产率分别为85.0%和92.7%,纯度均达到99%。并讨论了三甲基氯硅烷用量及反应温度等因素对反应的影响,获得了适宜的反应条件。     

4-烯丙氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶的合成研究

以2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶、烯丙基氯和氢氧化钠为原料催化合成4-烯丙氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶,分别研究了反应时间、原料配比、溶剂用量和催化剂用量等条件对合成4-烯丙氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶反应的影响,确定的最佳操作条件为:反应温度为45~54℃,反应时间5h,反应物摩尔比为:n(烯丙基氯)∶n(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)∶n(氢氧化钠)为0.45∶0.1∶0.4,溶剂用量为10g,催化剂的用量为0.2g(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶为0.1mol),收率可达到95.43%以上,纯度为99.5%。     

水杨酸(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)酯的合成研究

以颗粒状活性炭负载四丁基钛酸酯作催化剂,水杨酸甲酯、2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶为原料合成受阻胺光稳定剂HALS,水杨酸(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)酯,分别研究了反应温度、反应时间、原料配比和催化剂用量等条件对合成反应的影响。得到了合成水杨酸(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)酯最适宜的条件是:反应温度为100～120℃,反应时间7h,n(水杨酸甲酯)∶n(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)为0.1∶0.115;催化剂的用量为1.0g、溶剂的用量为30g(水杨酸甲酯为0.1mol的情况下)。水杨酸(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)酯的收率超过95.04%,产品熔点为207～208℃。该催化剂具有价廉易得、催化活性好、不腐蚀设备、无环境污染等优点。     

4-哌啶醇的精制工艺研究

4-哌啶醇是医药产品的重要中间体．新开发的药物如抗精神病药物氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇等都含有哌啶醇结构。因为4-哌啶醇具有止痛作用,还可用来合成口服止痛专利药和治疗神经性疼痛的专利药物．如止痛药哌吡唑酮、芬太尼（Fentanyl）和神经性疼痛治疗药氟哌啶醇（Haloperidol）等。     

催化合成2,2,6,6-四甲基-4-氨基哌啶

采用骨架钴催化剂替代Raney—Ni催化剂,由2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮经胺化氢化合成2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺,避免了副产2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇的生成,得到了胺化加氢过程中钴铝合金催化剂的适宜配比和反应工艺条件。在此工艺条件下,2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺产率达98％以上,催化剂具有较好的稳定性。     

SO4^2-ZrO2固体超强酸催化合成乙酸乙酯的研究

利用中心组合设计试验考察醇酸比、反应温度、催化剂用量和反应时间4个因素对SO4^2-ZrO2固体超强酸催化合成乙酸乙酯的影响,运用响应面法对其工艺参数进行优化。研究结果表明,根据试验数据建立的二次回归数学模型具有高度显著性（P〈0．0001）,相关系数R^2=0．9854．说明预测值和试验值之间具有很好的拟合度,可用此模型来分析和预测SO4^2-ZrO2固体超强酸催化合成乙酸乙酯的转化率。通过对二次回归数学模型解逆矩阵得到SO4^2-ZrO2固体超强酸催化合成乙酸乙酯的最优化条件为：醇酸比3：1、反应温度84．98℃、催化剂用最3．02％和反应时间3h,在此条件下,乙酸转化率的预测值为96．45％。试验值为85．87％,二者相对偏差为0．60％。因此,利用响应面分析法进行SO4^2-ZrO2固体超强酸催化合成乙酸乙酯的工艺参数的优化是可行可靠的,可以较好地预测乙酸的转化率。     

卡非多的合成工艺研究

目标化合物是一种可以促进认知能力,增强记忆力的中枢神经系统用药。以苯乙腈为原料与氯乙酸乙酯发生取代反应生成3-腈基-3-苯丙酸乙酯,然后在催化剂作用下发生还原反应及自身缩合,合成4-苯基-2-吡咯烷酮。在氢化钠存在下,4-苯基-2-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应,生成2-氧代-4-苯基-1-吡咯烷乙酸乙酯。然后在室温下与氨水经氨解得到目标化合物。总体反应路线较其他路线成本低、反应简单、副产物少、适合工业化生产。优化后反应的总收率为71.49%,目标化合物及中间体经1HNMR表征。     

1,2,3,4-四氢喹啉类化合物合成与应用的研究进展

1,2,3,4-四氢喹啉类化合物是治疗心血管病药物和染料的中间体。综述了1,2,3,4-四氢喹啉类化合物合成及应用的研究进展,分析比较了氢化反应、Diels-Alder反应、多步反应、多组分反应、多米诺反应等合成方法的优缺点,讨论了1,2,3,4-四氢喹啉类化合物在药物化学和染料合成领域的应用现状,并对其研究前景进行了展望：发展具有原子经济性合成方法及光学纯1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的合成及应用。     

萘普生中间体的薄层色谱分析

用薄层色谱法定性分析萘普生合成中的１０ 种中间体, 使用乙酸乙酯∶环己烷＝ １∶４（ Ｖ／ Ｖ） 作展开剂, 在萘普生合成工艺中可用于丙酰基化、溴代和缩酮化等反应进行程度的监测,分析效果好。     

L-脯氨酰胺在不对称Aldol反应中催化应用研究进展

Aldol反应是构建C-C键最有效的有机合成方法之一,不对称Aldol反应产物是合成多种复杂有机化合物的重要原料或关键中间体。L-脯氨酰胺是催化不对称Aldol反应的重要手性催化剂之一,具有结构多样、合成简洁、立体选择性高等优点,近年来被广泛地研究。对近年来L-脯氨酰胺类手性催化剂在不对称Aldol反应中的催化应用进行综述。     

3-甲基-4-吡唑甲酸和3,5-二甲基-4-吡唑甲酸的合成

吡唑甲酸衍生物是制备新型杀虫剂的中间体。为了简化工艺条件,降低生产成本,以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为原料,乙酸酐为溶剂,加热回流4 h,合成了乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(Ⅰ),收率为75%;然后在0~5℃冰浴中缓慢滴加w(NH2NH2.H2O)=80%的水合肼,室温反应0.5 h,与Ⅰ环合生成3-甲基-4-吡唑甲酸乙酯,收率77%,熔点46~47℃;最后经w(NaOH)=10%的水溶液水解,制得目标产物3-甲基-4-吡唑甲酸,收率88%,熔点237~238℃。用类似的方法以乙酰乙酸乙酯和乙酰氯为原料,经缩合、环合和水解3步反应合成了3,5-二甲基-4-吡唑甲酸,3步反应的收率分别为52%、75%、85%。中间产物及目标产物的结构经熔点、IR、MS、1HNMR和13CNMR表征得以证实。在实验室小试的基础上,放大50倍进行了中试,目标产物的收率与小试结果一致。适合工业化生产。     

3,4-二氢嘧啶-2 -酮衍生物合成研究进展

报道了最近6年来3,4二氢嘧啶酮衍生物合成研究进展,包括催化合成法、绿色合成法以及天然产物合成中的一些研究进展,为该类化合物的合成提供了详尽的文献综述。有望在药物合成、不对称合成和天然产物合成方面提供有意义的指导。     

甲醇直接氧化合成二甲氧基甲烷催化剂的研究

二甲氧基甲烷是重要的有机化工原料,在溶剂、化工中间体、制氢和燃料添加剂等领域应用广泛,以甲醇为原料一步合成二甲氧基甲烷是C1化工的研究新热点。以TiO₂为载体,通过负载V₂O₅并采用Ti(SO₄)₂改性制备V₂O₅/TiO₂-SO₄^2-催化剂,在温度（135～150） ℃、V（CH₃OH）∶V（O₂）∶V（N₂）=1∶（1.5～4）∶（7～20）和原料气流量(5 000～8 000) mL·(g·h)^-1条件下,将甲醇直接氧化合成二甲氧基甲烷。结果表明,甲醇转化率为48%,二甲氧基甲烷选择性为80%。