2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮的设计合成及生物活性

为寻找高活性的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以取代的苯甲醛和N-乙酰甘氨酸为原料经过五步反应合成了13个2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物，目标化合物结构经1H NMR，13C NMR和HRMS确认。采用Ellman法测试了化合物在10 μmol/L浓度下对AChE的抑制活性，结果显示所有目标化合物均具有抑制活性，其中化合物6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-2H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-3,7-二酮（Ⅴk）活性最好，抑制率达到80.1%。通过分子对接研究了化合物Ⅴk和AChE的结合模式，Ⅴk可以跟AChE的多个催化位点结合。2H-噻唑[3,2-b][1,2,4]三嗪-3,7-二酮类化合物可以为开发具有自主知识产权的新型AChE抑制剂提供参考。     

噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮衍生物的合成及抗癌活性研究

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,经过Claisen缩合等反应设计合成一系列新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6-酮稠杂环衍生物并测定其体外抗肿瘤活性。目标化合物经~1HNMR、~(13)CNMR和高分辨质谱等表征后,在He La、HCT116、BEL-7402及L-02细胞中用MTT法测定其抑制细胞增殖的程度,并初步判断化合物的体外抗癌活性。结果表明,与临床常用药顺铂(DDP)相比,多数化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性。其中,5-(4-苄氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(4-乙酰氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(α-呋喃亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮和5-(α-噻吩亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对HCT116等3种癌细胞的抑制率高于正常细胞L-02,且对癌细胞有选择性抑制作用,而对正常细胞无毒性,具有良好的后续研究价值。5-(4-氟苯亚甲基)-2-(3,4,5-三羟苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对BEL-7402等细胞的抑制率有大幅度提高,但对L-02正常细胞的毒性更大。     

β-咔啉杂合咪唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

β-咔啉类生物碱具有广泛的生物活性,包括抗疟活性、抗菌活性以及抗肿瘤活性等。以L-色氨酸为原料,经Pictet-Spengler环化反应、氧化脱羧、N9-烷基化等反应步骤合成一系列β-咔啉杂合咪唑类化合物。目标化合物经1HNMR、13C NMR和HRMS确证结构。采用MTT(噻唑蓝)法检测了目标化合物对肺癌细胞(A549),胃癌细胞(BGC-823),结肠癌细胞(CT-26),肝癌细胞(Bel-7402)和乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性,结果表明大部分化合物对这五种肿瘤细胞株表现出了中等及优良的抑制活性。特别是化合物3-苄基-11-(3-苯基丙基)-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴr),对CT-26,Bel-7402和MCF-7 细胞株的抑制活性均小于10 μmol/L。此外,分子对接结果表明化合物3-苄基-11-甲基-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴa),3-苄基-11-丁基-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴf)和3-苄基-11-(3-苯基丙基)-11H-咪唑并[1",5":1,2]吡啶并[3,4-b]吲哚(Ⅴr)与VEGFR2的多个氨基酸残基具有良好的结合作用。     

2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

以自制2-氨基-4-甲基-5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯、三苯基膦、芳基异氰酸酯、伯醇为原料,合成了6种新型的2-烷氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮衍生物,其结构经~1 HNMR、MS和元素分析表征,并用6种常见农作物病菌对目标化合物的抑菌活性进行了测试。结果表明,在用药浓度为5×10~(-5)g·L~(-1)时,目标化合物均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氯苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对小麦赤霉病菌的抑菌率达到75%。     

新型1,2,4-三嗪衍生物的合成、表征及生物活性

以苯并咪唑-1-乙酰肼和不同取代的溴代苯乙酮为原料,合成出了9个新型的含苯并咪唑环的1,2,4-三嗪衍生物,并利用IR、1HNMR和元素分析对所合成的目标化合物结构进行了表征。对目标化合物进行了抗癌、抗糖尿病活性筛选,生物活性实验结果表明,大部分目标化合物对Cdc25B磷酸酯酶具有较强的抑制活性,抑制率在58%～93%,目标化合物3-[(2-苯氧甲基)苯并咪唑-1-亚甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪和3-[(2-苯氧甲基)苯并咪唑-1-亚甲基]-6-联苯基-1,2,4-三嗪对PTP1B具有较高的抑制活性,抑制率分别为59.99%和87.47%。这表明,目标化合物可作为潜在的抗癌和抗糖尿病试剂。     

5-氨基噻唑脲类化合物的合成及生物活性

以高杀虫活性化合物1-[(2-苯基-4-对甲氧基苯基)噻唑-5-基]-3-(3,5-二氟苯甲酰基)脲(Ⅴj)为先导,通过噻唑环2位苯基引入取代基,设计并合成了19个含5-氨基噻唑环核的苯甲酰脲类化合物,收率81.4%～95.8%,其结构均经1HNMR和13CNMR分析确证。初步离体杀虫活性测试结果表明,在质量浓度为600 mg/L时,所有化合物均显示一定的杀虫活性;其中,化合物Ⅵi～o对黏虫及化合物Ⅵk、Ⅵm和Ⅵn对棉铃虫和玉米螟均显示100%的杀虫活性。     

NaH催化合成3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,1-b]喹唑啉-1,6-二酮及其抗肝癌细胞活性评价

以邻氨基苯甲酰胺(5)为原料,依次经分子间环合、烷基化、氨解和分子内环合四步反应成功合成目标化合物3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,1-b]喹唑啉-1,6-二酮(10),总收率为46. 5%,其中,中间体(8)、(9)及目标化合物(10)均未见文献报道,其结构经~1H NMR和MS(ESI)确证,并采用MTT法初步评价目标化合物的体外抗肝癌活性。结果表明,3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,1-b]喹唑啉-1,6-二酮对SMMC-7721具有明显的抑制活性,优于阳性对照药舒尼替尼,可为进一步发现新型抗肝癌药物提供先导结构,也为该类衍生物的大量合成和结构改造提供参考方法。     

2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶的合成及工艺优化

2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶的合成及工艺优化。以4,6-二甲氧基嘧啶-2-胺为主要原料,经两步反应制得2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶;并考察了第二步合成工艺。通过熔点测定和1HNMR确证了2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶;找到了最佳合成工艺,总收率81%。该合成方法具有反应条件温和、成本低、适合工业生产等优点。     

具有除草活性的新型杂环磺酰胺

本文第一次讨论了磺酰脲结构及其与1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶磺酰胺的关系,着重讨论了三个杂环磺酰胺新例子:吡唑[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺,噻唑[3,2-b][1,2,4]三哇-2-磺酰胺和1,2,4-三唑-3-磺酰胺,并描述了它们的合成方法、生物活性和在土壤中的特性。     

2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究

通过Gewald反应合成噻吩衍生物,再由噻吩衍生物、对氟苯基异氰酸酯分别与甲醇、乙醇、正丙醇经串联aza-Wittig反应合成了3个新型的2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮,经1 HNMR、MS和元素分析表征了其结构,并初步测定了合成化合物的抑菌活性。结果表明,在用药浓度为5×10-5g·L-1时,3种化合物对常见农作物菌种均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对水稻纹枯菌的抑制率达90%。     

O-[1-(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-甲基)-1H-[1,2,3]-三唑-4-基]甲基取代苯甲酰氨基硫代甲酸酯的合成与生物活性

丙酮酸脱氢酶系(PDHc)属于焦磷酸硫胺素(TPP)依赖性酶,是一个具有重要农学意义的农药作用靶标。以微生物中的丙酮酸脱羧酶E1(PDHc E1)为靶标,设计合成TPP类似物有望发现新型的杀菌活性化合物。以三唑环代替TPP结构中的噻唑环,以异硫氰酸酯结构单元替代TPP结构中的焦磷酸结构单元,设计合成了O-[1-(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-甲基)-1 H-[1,2,3]-三唑-4-基]甲基取代苯甲酰氨基硫代甲酸酯类系列化合物Ⅰa~Ⅰj,采用IR、1 HNMR、MS和元素分析对Ⅰa~Ⅰj进行了结构表征,部分化合物还经13 CNMR进一步进行了结构表征。结果表明,此类化合物不仅为大肠杆菌丙酮酸脱羧酶E1(PDHc E1)的抑制剂,而且还显示了杀菌活性。     

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑类化合物的合成及杀菌活性研究

2,4-二氯苯乙酮经溴化得ω-溴-2,4-二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇在对甲基苯磺酸催化下脱水,得2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环,该中间体与苯甲酰氯在常温下反应,合成了2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-苯甲酰氧基甲基-1,3-二氧戊环,然后与三氮唑钠盐在130℃反应36 h,之后在碱性条件下水解,获得1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,再以吡啶为缚酸剂继续与甲磺酰氯反应,合成了1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,最后在碱性条件下,与12个不同结构的酚缩合成标题化合物1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑。标题化合物的结构用GC-MS、FTIR进行了表证。生物活性实验结果表明,12个标题化合物对水稻稻瘟病菌的抑菌率均在88.0%以上,其中,1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑达100%。1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑和1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-对硝基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对油菜菌核病菌的抑菌率分别为100%和97.8%;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对小麦赤霉病菌的抑制活性为91.2%。     

7-羟基黄酮的合成及活性研究

以间二苯酚为起始原料合成了8种7-羟基黄酮并进行了合成路线的探索,用1HNMR、ESI-MS对化合物进行结构表征,并采用Ellman法测试化合物对乙酰胆碱酯酶(ACh E)和丁酰胆碱酯酶(BCh E)的抑制活性。结果表明,所合成的化合物对ACh E均具有一定的抑制活性,其中,6-甲氧基萘环取代的化合物Ⅲh抑制活性最好,20μmol/L浓度下抑制率为34.71%,优于对照药物卡巴拉汀,为设计治疗阿尔茨海默症药物提供了重要模板。     

期刊文摘

稠合杂环11-氨基-13H苊酚[1.2-e]哒嗪并[3,2-b]喹唑啉-13-酮型单偶氮分散染料V.H.Patel.M.P.Patel.R.G..PatelDyes Pigm,52(2002),191(8pp) 由11-氨基-13H-苊酚[1,2-e]哒嗪[3,2-b]喹唑啉-13-酮与各种单和双-N-取代苯胺衍生物偶合,制备了一系列新杂环单偶氮分散染料。这些染料的颜色为黄到棕色,并在尼龙-6,6和聚酯纤维上具有良好的牢度性能。9篇参考文献。     

4-对甲氧基苯亚胺基-3-三氟甲基-1H-1,2,4-三唑-5-硫酮的合成、晶体结构及抑菌活性

[目的]合成化合物4-对甲氧基苯亚胺基-3-三氟甲基-1H-1,2,4-三唑-5-硫酮(1),测定其单晶结构,并研究其对农业真菌的抑菌效果。[方法]以CS2、水合肼为原料,经环化、缩合反应制备化合物1,用IR、NMR、MS和X射线单晶衍射表征其结构,生长速率法进行抑菌活性实验。[结果]化合物1结晶为三斜晶系,苯环与三唑环之间的亚胺键呈反式结构,晶体存在分子内和分子间氢键;化合物对6种农业真菌均有抑制作用(100 mg/L)。[结论]晶体结构得到确证,化合物1可用于抑菌剂的筛选。     

头孢三嗪反式异构体合成研究

以头孢主环(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACT)为起始原料,与反式活性酯侧链(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酸-2-苯并噻唑硫酯(E-AE)反应作用生成(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(E)-2-(甲氧亚胺)乙酰氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代〗甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,然后在丙酮溶液中与异辛酸钠成盐而制得反式头孢三嗪钠。该产品具有良好的稳定性与高纯度,可作为对照品使用。     

1,2,4-三唑硫醚类酰胺衍生物的合成及抑菌活性

[目的]研发高抑菌活性的1,2,4-三唑硫醚酰胺类化合物。[方法]以3,4,5-三甲氧苯甲酸、氨基硫脲为原料,经缩合、环化等反应合成了10个1,2,4-三唑硫醚酰胺类化合物,并对目标化合物进行了抑菌活性测试。[结果]目标化合物均通过1H NMR、13C NMR、MS和IR进行了结构确证。抑菌活性测试结果表明:化合物质量浓度在50 mg/L时,化合物6a～6j对猕猴桃软腐病中的拟茎点霉菌(Phomopsis sp.)和灰霉菌(Botrytis cinerea)表现出较好的抑制活性。[结论]1,2,4-三唑硫醚酰胺类化合物具有较好的抑菌活性,为进一步开发高活性化合物奠定基础。     

中国专利题录

(2006年2～4月份中国知识产权局公布的与农药有关的专利题录)序号专利申请号专利名称1CN200510019145.7具有杀菌活性的2-取代6H-咪唑并[1,2-b]-1,2,4-三唑-6-酮及其制备方法2CN200510019153.1具有杀菌活性的取代噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及制备3CN200380107     

PTP1B抑制剂4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚的合成及生物活性

以藜芦醛(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、还原、傅克烷基化、脱甲基4步反应,合成了化合物4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚(Ⅵ),总产率为53.5%。采用1HNMR、13CNMR、HREIMS等进行了结构表征。通过比色法对化合物Ⅵ及中间产物4,5-二-(2-溴-4,5-二甲氧基苯甲基)-1,2-二甲氧基苯(Ⅴ)进行蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)抑制活性测定,结果显示化合物质量浓度为20 mg/L时,化合物Ⅴ和Ⅵ的PTP1B酶抑制率分别为25.08%和79.48%,表明化合物Ⅵ具有较好的PTP1B酶抑制活性。     

3-苯基硫醚-1,2,3-苯并三嗪-4-酮类衍生物的设计、合成及杀螨活性

[目的]设计、合成一系列新型3-苯基硫醚-1,2,3-苯并三嗪-4-酮类化合物,以发现高杀螨活性的化合物。[方法]采用活性亚结构拼接原理设计合成一系列新型含有苯基硫醚和1,2,3-苯并三嗪-4-酮活性亚结构片段化合物。[结果]合成了20个3-苯基硫醚-1,2,3-苯并三嗪-4-酮类新化合物,其结构经1H NMR确证;对朱砂叶螨进行活性测试,在100 mg/L质量浓度下,大部分目标化合物均表现出明显的杀螨活性,其中化合物3a、3k和4k对朱砂叶螨的致死率均大于90%,而化合物3k即使在10 mg/L质量浓度下对朱砂叶螨的致死率达76.8%。[结论]部分合成的新型3-苯基硫醚-1,2,3-苯并三嗪-4-酮类化合物,如3a、3k和4k,在100 mg/L质量浓度下对朱砂叶螨有很好的活性,尤其3k在10 mg/L质量浓度下对朱砂叶螨的致死率达76.8%,具有进一步研究价值。