2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯的合成

采用2-氯-4-氟苯酚为原料,水为溶剂,经氯甲酸乙酯酰化,得到2-氯-4-氟苯基碳酸乙酯,后经混酸硝化,最终得到2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯。研究了合成2-氯-4-氟苯基碳酸乙酯和2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯的生产工艺条件,并对其反应机理和硝化反应动力学进行了分析。实验结果表明酰化反应较佳条件为:n(2-氯-4-氟苯酚):n(氯甲酸乙酯)=1:1.06,pH值为6.8～7.0,反应温度25℃,反应时间2h;硝化反应的较佳条件为:n(硝酸):n(2-氯-4-氟苯基碳酸乙酯)=1:1.25,温度为15℃下滴加发烟硝酸,混酸中浓硫酸的质量分数为80%,反应时间2h,反应温度20℃。以2-氯-4-氟苯酚计两步总收率为92.95%,2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯的HPLC纯度为99.21%。2-氯-4-氟苯基碳酸乙酯和2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯产品结构经1H-NMR、FT-IR和元素分析表征确认。     

3-(2-氟-4-氯-5-甲氧羰基乙巯基苯基)-5-异丙叉基恶唑烷-2,4-二酮的合成

通过2-氟-4氯-5甲氧羰基乙巯基苯基异氰酸酯与2—羟基—3—甲基—3—丁烯酸乙酯发生加成、闭环反应制得除草剂3—(2—氟-4氯—5—甲氧羰基乙巯基苯基)—5-异丙叉基噁唑烷—2，4-二酮，优化反应条件为n(异氰酸酯)：n(2—羟基—3—甲基—3—丁烯酸乙酯)＝1：1．25—1：1．30。     

新型先导化合物2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯的设计、合成与生物活性

以3-氨基-4，4，4-三氟甲基丁烯酸乙酯为原料，经环化、氯化、醚化制得新型先导化合物2-（2-氯-4-三氟甲基苯氧基）-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯，其结构经红外、核磁、高分辨质谱确认。生物活性测定结果表明新型先导化合物在600g／hm^2剂量下对叶蝉和二点叶螨的防效均为100％；在300g／hm^2剂量下对马铃薯晚疫病的防效为90％。     

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮。环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得±4-（4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶，对混旋体进行手性拆分得目标产物（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶。选择自制酸载硅胶催化剂catl#、醋酸-乙二胺催化剂cat2#、复合相转移催化剂cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3名，87．2％，43．7％，总收率24.3％，比旋光度-36～-38°，纯度大于99％。     

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮，环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得混旋帕罗醇，混旋体进行手性拆分得（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶目标物。选择car1#、cat2#、cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3％，87．2％，43．7％，总收率24．3％，比旋光度-36—38°，纯度大于99％。     

微波促进下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为原料,CuI为催化剂,在微波促进下与3-氯-4-氟苯胺进行加成反应后,再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)的关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,并对反应条件进行了优化。结果表明:在Cu I用量为20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准,下同)和微波促进下,n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈):n(3-氯-4-氟苯胺)=1:1,回流反应20 min,制备得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒,收率93.8%;在Cu I与4-羟基-L-脯氨酸用量均为10%〔以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物质的量为基准,下同〕和微波促进下,n〔2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒〕:n(甲酰胺)=1:2,80℃反应10min,以96.4%的收率得到目标产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

2-(对-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成

以对氯苯甘氨酸为原料，在催化剂的作用下生成4-(对-氯苯基)-2-三氟甲基-3-恶唑-5酮，再在碱性条件下生成2-(对-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3-腈，收率为86．1％，纯度达97％以上。此操作简便，反应条件比较温和，对环境的污染较小，适合于工业化生产。     

(S)-(—)-苄基丁二酸的合成研究

以L-苯丙氨酸为原料,经重氮化得到（S）-2-氯-3-苯基丙酸,然后用浓硫酸为催化剂与乙醇进行酯化,得到（S）-2-氯-3-苯基丙酸乙酯;再在乙醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合,经水解、脱羧,得到（S）-（-）-苄基丁二酸。在本试验的操作条件下总收率达到26．8％。并用旋光度、熔点、红外、核磁及元素分析对产品结构进行了表征。     

N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯的合成

环戊口恶草酮是一种新型口恶唑啉二酮类除草剂,N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯是合成该除草剂的重要中间体之一.本文以5-硝基-2-氯-4-氟苯酚为原料,经催化加氢还原、烷基化反应等合成了N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯.该方法操作简便,四步总收率达56.7%.     

磺酰脲类除草剂氯嘧磺隆的非光气法合成工艺

以双（三氯甲基）碳酸酯与邻乙氧羰基苯磺酰胺反应生成邻乙氧羰基苯磺酰基异氰酸酯,再与2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶反应生成氯嘧磺隆.该工艺具有收率高、含量高和成本低的特点.以邻乙氧羰基苯磺酰胺计,总收率为86.7%,原药纯度达92.12%.     

五氟磺草胺中间体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成研究

以甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和尿素为原料,经缩合、环化、三氯氧磷氯化、氨水取代得到2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶,然后与N-乙氧基羰基异硫氰酸酯反应、盐酸羟胺环化、甲氧基化得到目标产物2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶。总收率27.2%。     

(Z)-4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成

采用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,对(Z)-4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成条件进行了研究,确定了优化条件:反应温度5℃、反应时间4h、亚硝酸乙酯气体与4-氯乙酰乙酯的摩尔比n(ONOC2H5)∶n(ClCH2COCH2CO2C2H5)=1.4∶1。优化条件下产物收率约96%。     

2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸的合成工艺改进

以三氟乙酰乙酸乙酯2与硫酰氯反应生成2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯3,3与硫代乙酰胺在乙腈中及三乙胺存在下反应得到2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯4,4经碱水解再酸化得到2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸1,总收率72.3%,1的结构经IR、MS和¹H- NMR的表征。     

N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4H）-基）乙基）酰胺的合成

研究了N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4 H）-基）乙基）酰胺的合成方法。以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,通过氮杂-Wittig反应合成关键中间体7-氯-3-氨乙基-2-苯氨基喹唑啉酮,再以酰胺类似物为先导,根据活性亚结构拼接原理,将活性基团喹唑啉酮乙基导入酰胺基中,设计合成一系列含喹唑啉酮乙基的新型酰胺类似物,并通过IR、1 HNMR、MS及元素分析等对其结构进行确证。     

泛昔洛韦的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料,在相转移催化剂四丁基溴化铵催化下与3-溴丙烷-1,1,1-三甲酸乙酯(3)缩合,得2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(4)。4用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(5)。5在AlCl3催化下,用NaBH4作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6)。6在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下,与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤(7)。7在Pd-C催化下,氢化脱氯得泛昔洛韦(1)。以2-氨基-6-氯嘌呤(2)计总收率为55%。     

高效氟吡甲禾灵的合成

研究了以对苯二酚及2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,碳酸钾为缚酸剂,合成得到2-(4-羟基苯氧基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶,再与S-2-氯丙酸甲酯合成得到高效氟吡甲禾灵。讨论了溶剂、反应时间、反应温度对合成高效氟吡甲禾灵的影响。结果表明,以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,在65℃下反应12h,高效氟吡甲禾灵的收率可以达到95.6%,光学纯度可以达到97.5%。此方法收率高,光学纯度好,具有工业化意义。     

N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成

对一种吲哚化合物的关键中间体———N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成进行了研究。以2-氯乙醇为原料,经甲硫醇钠的亲核取代和特戊酰氯的酯化反应,生成2-(甲硫基)乙基特戊酸酯,产率92.2%。以3-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经酯化反应生成3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯,产率80.0%。所得中间体2-(甲硫基)乙基特戊酸酯低温下经磺酰氯氧化,与中间体3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯反应,所得产物经重排、水解和酰化反应得到目标化合物,总产率25.8%。     

吡螨胺的合成

吡螨胺是一种新型、高效的吡唑酰胺类杀螨剂,本文以中间体1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酸和4-叔丁基苄胺合成,起始原料丙酰丙酮酸乙酯和4-叔丁基苄氯,总收率为61.23%(以丙酰丙酮酸乙酯计)。