依地昔布关键中间体的合成及表征

以茴香硫醚为原料,经傅克酰基化、氧化、Willgerodt-Kindler重排羧酸化法、Claisen缩合四步反应合成高选择性环氧化醚-2(COX-2)抑制剂依地昔布关键中间体2-(4-甲砜基苯基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)乙酮,四步合成总收率39.0%,HPLC纯度92.3%,精制后HPLC纯度98.2%。对其中关键产物对甲砜基苯乙酸和2-(4-甲砜基苯基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)乙酮进行了IR和NMR表征分析确定     

治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成

本文研究了治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成工艺。以2,4-二羟基-5-甲基嘧啶为起始原料,与三氯氧磷、氨水发生氯化、取代反应生成2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(B),B再与N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(C)发生Buchwald偶联反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(D)。以甲醇为溶剂,D与CH3OH-HCl反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺盐酸盐(E),E与1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌啶(G)发生亲核取代反应得到N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-胺基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)。总收率达到30.9%,HPLC测得纯度达到99.7%。     

4-(5-甲基苯并恶唑基)-4'-苯并恶唑基二苯乙烯的合成

以对氰基苄基氯、邻氨基对甲苯酚和对醛基苯基苯并恶唑为原料,经加成环化、酯化、缩合三步反应合成了荧光增白剂4-(5-甲基苯并恶唑基)-4'-苯并恶唑基二苯乙烯,三步反应的收率分别可达85%、92%和91%以上。双苯并恶唑二苯乙烯产品纯度>99%,并用元素分析、红外光谱以及紫外吸收光谱对所得的化合物进行了表征。     

烟酰胺类药物及其中间体的制备

本专利介绍了烟酰胺类药物N-(3,5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基烟酰胺盐酸盐的合成。制备方法和具体操作如下:     

1-(5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲的合成

以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸与二氯亚砜为起始原料,经酰氯化反应、酰胺反应、霍夫曼重排以及水解反应生成中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑,再经过与氯甲酸苯酯反应、胺酯交换反应得到标题化合物,其结构经1HNMR、MS谱确证,总收率26.9%。     

苯基-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶)酯的合成

以苯基丙二酸二乙酯、N-甲基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚为主要原料,合成了紫外线吸收剂苯基-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶)酯。重点考察了苯基丙二酸二乙酯和N-甲基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇的酯交换反应、苯基丙二酸双(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶)酯与4-羟基-3,5-二叔丁基苄基氯的烃基化反应。结果表明,微纳米碳酸钾具有较好的催化作用,产品总收率达到80%。化合物的结构通过1HNMR和13CNMR进行了表征。     

N-(4-羟基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺的合成

对硝基苯酚经铁粉/氯化铵还原得到对氨基苯酚,后者经氯乙酰化和N-烷基化反应合成N-(4-羟基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺。并考察了酰化以及N-烷基化等关键步骤的反应条件,较佳的反应条件为酰化反应以乙酸钠作为缚酸剂,反应温度20℃;N-烷基化以碳酸钾作为缚酸剂,碘化钠为催化剂。总收率31.4%,产物经过1H NMR和MS表征。     

一种紫外线吸收剂的合成新方法

采用新方法合成了紫外线吸收剂苯基-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶)酯。苯基丙二酸二乙酯和N-甲基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇在甲苯中微纳米碳酸钾催化下反应,得到苯基丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基哌啶醇)酯,然后在乙醇中与 4-羟基-3,5-二叔丁基苄基氯反应,得到目标产物,总收率为80%。化合物的结构通过1H NMR和13C NMR进行了表征。     

LCZ696中间体的合成

对LCZ696的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯进行了工艺改进研究,即以价廉易得的甘氨酸甲酯盐酸盐为起始物料,经缩合、N-烷基化、水解、生物酶拆分、Boc酸酐保护、还原获得目标产物,反应总收率37.0%。     

N-(6-氯-1-氧-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成

以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,在常温条件下与氢氧化钾反应合成了邻苯二甲酰亚胺钾,其熔点352.8~353.4℃,收率95%。然后在70℃和微波辐射条件下,以邻苯二甲酰亚胺钾作为亲核试剂,与2-氯-5-氯甲基吡啶反应20 m in,制备了N-(6-氯-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺,熔点140.3~140.5℃,收率98.5%。最后以双氧水为氧化剂,在75℃条件下,N原子氧化,合成了目标产物N-(6-氯-1-氧-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺,熔点138.2~139.4℃,收率92%。利用红外光谱(FTIR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、气-质联用仪(GC-MS)解析并确定了中间产物及目标化合物的结构。     

1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐的合成

3-氯苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成1-(3-氯苯基)哌嗪,再与1-溴-3-氯丙 烷反应生成1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪,成盐得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐,总 收率45．7％。     

新型含硫哌嗪无异味试剂在甲维盐合成中的应用

[目的]合成并筛选出可以替代二甲基亚砜进行阿维菌素4″位羟基氧化的含硫哌嗪试剂,避免臭味物质二甲基硫醚的产生,改善生产环境、达到环保要求。[方法]采用含有甲硫基的化合物与饱和含氮杂环化合物缩合得到含硫哌嗪衍生物,可用于Corey-Kim氧化反应;缩合产物再经过双氧水氧化得到亚砜基化合物,可以用于Swern氧化反应。将这2类化合物用于甲维盐生产工艺中的氧化反应,考察氧化效果以及所制备衍生物的回收率。[结果]合成了多个含硫哌嗪衍生物,并进行了甲维盐生产工艺中的氧化反应试验,筛选出N-甲基-N′-[3-(甲硫基)丙基]哌嗪及N-甲基-N′-[3-(甲基亚磺基)丙基]哌嗪这2个氧化反应效果较好并且回收率较高的新型无异味氧化剂。     

微波促进下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为原料,CuI为催化剂,在微波促进下与3-氯-4-氟苯胺进行加成反应后,再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)的关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,并对反应条件进行了优化。结果表明:在Cu I用量为20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准,下同)和微波促进下,n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈):n(3-氯-4-氟苯胺)=1:1,回流反应20 min,制备得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒,收率93.8%;在Cu I与4-羟基-L-脯氨酸用量均为10%〔以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物质的量为基准,下同〕和微波促进下,n〔2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒〕:n(甲酰胺)=1:2,80℃反应10min,以96.4%的收率得到目标产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。     

瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进

以(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料,经维悌希反应、水解、成盐等反应制备瑞舒伐他汀钙,产品纯度99.2%,总收率为79.2%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。     

二卤海因参与的(取代苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮类化合物的卤化反应

以(取代苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮类化合物为原料，二溴海因和二氯海因为溴源和氯源，1,2-二氯乙烷为溶剂，通过醋酸钯催化的卤化反应，实现了该类化合物的邻位溴代和氯代，得到18种(卤代苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮类化合物，并采用1HNMR、13CNMR对产物进行了结构鉴定。从底物普适性研究可知，对不同取代基的苯基-(吡啶-2-基)-甲酮类化合物进行邻位溴代或氯代，得到中等或良好的产率。研究发现，二溴海因的反应活性比二氯海因高。控制实验表明该反应为碳氢活化卤代反应，并提出了一种可能的反应机理。     

4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸二盐酸盐的合成研究

以N-甲基哌嗪及对氰基氯苄为起始原料,经缩合、水解两步反应合成甲磺酸依马替尼的关键中间体4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸二盐酸。重点对N-甲基哌嗪用量、水解反应时间和碱液浓度进行了考察,经优化后两步总收率达到76.2%。     

4-氯-2-氰基-5-(4-甲基苯基)咪唑的合成研究

以对甲基苯乙酮为起始原料,经二氧化硒氧化制得4-甲基苯基乙二醛,在水与甲醇的混合溶剂中,与盐酸羟胺、乙二醛水溶液环化反应得4-羟基-5-(4-甲基苯基)-2-肟基次甲基咪唑-3-氧,再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,与二氯亚砜反应脱水氯化得标题化合物,总收率69.0%。     

HPLC法测定N-羟基-N-(2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧)甲基)苯基氨基甲酸甲酯

采用Aglient Extend-C185μm 250 mm×4.6 mm色谱柱,流动相为甲醇-0.4%磷酸溶液(v∶v=75∶25),流速为1 m L/min,275 nm为检测波长,建立了测定N-羟基-N-(2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧)甲基)苯基氨基甲酸甲酯含量的高效液相色谱分析方法。在进样量为0.53~3.52μg的范围内线性关系良好(y=125679.4x+15010.4,r=0.9999),RSD 0.24%,回收率99.2%~100.4%,分析周期为15 min。方法快速、简便、准确,可用于N-羟基-N-(2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧)甲基)苯基氨基甲酸甲酯反应液及产品的质量控制。     

单烷基取代苯基哌嗪衍生物的合成

单烷基取代苯基哌嗪衍生物是合成苯基哌嗪类化合物的重要中间体。以二乙醇胺为起始原料,在10℃滴加氯化亚砜,室温反应1 h,再于60℃反应5 h,经氯代反应制得β,β′-二氯代二乙胺盐酸盐,然后分别与2-甲基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基苯胺在130℃反应50 h,得2-甲基苯基哌嗪盐酸盐、4-叔丁基苯基哌嗪盐酸盐、4-甲基苯基哌嗪盐酸盐3个目标化合物,收率分别为78%、61%、67%。其结构经1HNMR、13CNMR、MS证实与目标化合物的结构一致。     

1-(2-羟乙基)-4-(2-羟丙基)哌嗪基复合胺脱硫剂的合成与性能

以哌嗪(PZ)、环氧乙烷(EO)、环氧丙烷(PO)为原料,以水为溶剂,PZ先与EO反应后中间产物再与PO反应合成1-(2-羟乙基)-4-(2-羟丙基)哌嗪基复合胺脱硫剂.在PZ初始浓度为0.1 g/mL H2O,PZ:EO:PO摩尔比为1:0.8:1.2,PZ与EO、PO的反应温度分别为35℃、25℃,中间产物与PO在反应时间为150 min的优化条件下,所得复合胺脱硫剂成分为1-(2-羟乙基)-4-(2-羟丙基)哌嗪、N,N′-二(2-羟丙基)哌嗪、N-(2-羟乙基)哌嗪、N-(2-羟丙基)哌嗪、N,N′-二(2-羟乙基)哌嗪、N-(1-甲基-2-羟乙基)哌嗪和哌嗪,其对气体SO2的饱和吸收量为0.7218 mol/mol,解吸率为98.37％.