星形共聚物聚己内酯-聚丙烯酸羟基乙酯的合成与载药性能

通过原子转移自由基聚合(ATRP)制备了两亲性线形共聚物聚己内酯-聚丙烯酸羟基乙酯(LPCLPHEA)及四臂星形共聚物聚己内酯-聚丙烯酸羟基乙酯(4s PCL-PHEA),以芘为荧光探针,测定两种聚合物的临界胶束浓度(CMC),并以阿霉素(DOX)为模型药物,分析探讨聚合物的载药能力。实验通过红外光谱(FT-IR)、荧光分光光度计、马尔文激光粒度仪等对聚合物的结构、粒径、Zeta电位、载药等性能进行表征。结果表明,两种聚合物都能形成稳定的载药胶束,其中四臂星形结构聚合物比线形聚合物具有较低的粒径和临界胶束浓度、较高的载药量和包封率,可作为药物载药材料进行进一步研究。     

降解法制备聚己内酯-聚乙二醇两亲性共聚物纳米胶束

用降解方法合成了聚己内酯(PCL)与聚乙二醇(PEG)两亲性嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇(PCL-b-PEG),并制成了胶束溶液。用红外光谱(FTIR)、核磁共振(NMR)、荧光光谱(FS)、纳米粒度仪及透射电镜(TEM)对聚合物胶束进行了表征。结果表明,临界胶束浓度(CMC)随着聚合物分子量的增大而减小,胶束粒径随着共聚物中聚己内酯含量的增大而增大。用热重分析(TGA),差热方法(DSC)分析了该双亲性嵌段共聚物的热学性能。此方法合成胶束,步骤简单、成本低廉、胶束粒径分布较窄。     

pH响应型六臂星形共聚物的制备及药物控释研究

通过开环聚合(ROP)和原子转移自由基聚合(ATRP)设计合成了两种两亲性六臂星形共聚物聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟基乙酯(6sPCL-b-PHMEA)和聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯-b-聚甲基丙烯酸羟基乙酯(6s PCL-b-PDEAM-b-PHEMA)。采用傅立叶变换红外光谱(FT-IR)和动态光散射技术(DLS)研究了共聚物的结构和胶束的粒径,并以阿霉素(DOX)为模型药物考察了两种胶束的药物控释动力学。结果表明:两种胶束均具有合适的粒径,可作为DOX载体,6sPCL-b-PHEMA和6s PCL-b-PDEAM-b-PHEMA胶束的载药量分别为11.56%和14.23%。体外释药实验结果表明,与二嵌段星形共聚物相比,三嵌段星形共聚物具有显著的p H敏感性,pH值从7.4降至2.2时,胶束中DOX的累积释药率显著增大。这种p H响应的六臂星形共聚物具有潜在的抗癌药物控释应用前景。     

两亲性乙基纤维素接枝松香聚合物的合成及自组装

通过可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）将脱氢枞酸(2-甲基丙烯酰氧基异丙醇基)酯（DAGMA）单体接枝到乙基纤维素上合成了全生物质基两亲性的乙基纤维素-聚脱氢枞酸(2-甲基丙烯酰氧基异丙醇基)酯共聚物（EC-g-PDAGMA）,并制备了聚合物自组装胶束。利用核磁共振氢谱（¹H NMR）、凝胶色谱仪（GPC）对聚合物的结构进行了表征,证实成功合成了EC-g-PDAGMA。由于脱氢枞酸的引入,EC-g-PDAGMA接枝共聚物具有明显的紫外吸收性能。利用动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）对聚合物自组装胶束的粒径、胶束溶液的Zeta电位和形貌进行了表征。结果表明,EC-g-PDAGMA共聚物在选择性溶剂THF/H₂O中能够进行自组装形成规整的球形胶束,并且其大小随着聚合物浓度和分子链长而变化,粒径分布较窄,同时胶束具有良好的储存稳定性。     

双硒交联智能纳米胶束的制备及其药物释放研究

以含有羟基的葡聚糖(Dex)和含有羧基的硒辛酸(SA)通过酯化反应得到两亲性聚合物Dex-SA,然后在水中自组装形成具有还原响应性的交联Dex-SA纳米胶束。该纳米胶束呈圆球形,平均粒径为(161±10)nm,多分散指数为0.13,Zeta电位为(-20.3±1.4)mV,负载阿霉素(DOX)后的载药率和包封率分别为10.4%和58.9%。药物释放实验表明,交联Dex-SA载药纳米胶束在pH值7.4的10mmol·L~(-1) PBS溶液中的12h累计释放率为20.4%,添加10mmol·L~(-1)还原型谷胱甘肽(GSH)后的12h累计释放率可达85.2%。细胞毒性实验表明,交联Dex-SA载药纳米胶束不仅保留了DOX原药本身的高细胞毒性,而且减少了对正常细胞的损伤。交联Dex-SA纳米胶束作为药物载体具有潜在的应用价值。     

三嵌段氧化还原/pH双重响应型载药胶束的制备及性能研究

以含有缩醛键的端羟基聚己内酯(HO-PCL-Acetal-OH)和含有二硫键的端羧基聚乙二醇(PEG-SS-COOH)反应形成两亲性三嵌段共聚物PEG-SS-PCL-Acetal-SS-PEG。该嵌段共聚物在水溶液中自组装,形成了具有核壳结构的胶束纳米粒子。采用核磁共振谱(1H NMR)来表征嵌段共聚物的结构,用动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)表征纳米粒子的尺寸和形貌。此外,通过DLS分别检测胶束在二硫苏糖醇(DTT)/p H=5.0和p H=7.4溶液中粒径的变化,结果证明在含有DTT和弱酸性的条件下,由于三嵌段共聚物胶束的二硫键/缩醛键断裂,使其负载有抗癌药物阿霉素(DOX)的胶束溶胀,粒径变大,药物快速释放。药物体外释放模拟结果表明,在p H 5.0、DTT/p H 7.4和DTT/p H 5.0的情况下,DOX 24小时的累积释放率分别为:40.07%、92.05%和95.36%,但是在p H=7.4时释放率仅为25.17%。在37℃条件下,这些载药纳米粒子表现出具有氧化还原/p H双重响应性的药物释放行为。     

RAFT聚合制备一种新型的pH敏感胶束

采用可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)制备一种可生物降解的以腙键(hydrazone)连接的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-腙键-聚己内酯(PHPMA-hyd-PCL)两亲性聚合物。运用核磁共振(1H NMR)对聚合物的结构进行了表征。采用透析法制备胶束,形成以聚HPMA为亲水壳层、聚己内酯为疏水内核、腙键为pH敏感基团的胶束。动态光散射(DLS)以及透射电镜(TEM)结果表明,聚合物胶束呈规整球形且分布均匀,平均粒径约为100 nm。以抗癌药物阿霉素作为模型药物模拟体外释放实验,结果表明负载阿霉素的PHPMA64-hyd-PCL80聚合物纳米胶束在pH=7.4的缓冲溶液中48 h累积释放率仅为16%,在缓冲溶液pH=5.0中24 h可以释放85%。在pH=5.0时,由于腙键的断裂,载药胶束显著溶胀增大,抗癌药物迅速从胶束中释放出来,证明该纳米胶束具有较好的药物促释能力。因此,该pH敏感胶束具有作为药物载体的良好潜能。     

二硫键链接的两亲性嵌段合物的合成及胶束化研究

通过二硫吡啶基活化的聚乙二醇与巯基聚己内酯之间的偶联反应,在聚乙二醇单元与聚己内酯单元间引入二硫键,合成二嵌段共聚物mPEG-SS-PCL,通过核磁氢谱和红外光谱等手段对聚合物的结构进行表征。以阿霉素(DOX)为药物模型,通过紫外分光光度法分析了聚合物对脂溶性药物的包载能力,用激光粒度仪测定胶束粒径、粒径分布。结果表明,空白胶束及载药胶束的平均粒径分别为117.7nm和146.1nm,该聚合物对阿霉素具有良好的药物包载能力,最高载药量为16.28%,包封率为54.26%。     

侧链带有手性基团的聚半胱氨酸-b-聚环氧丙烷-b-聚半胱氨酸嵌段共聚物的合成

首次合成了侧链带有手性基团的聚半胱氨酸-b-聚环氧丙烷-b-聚半胱氨酸嵌段共聚物。首先炔丙基溴和L-半胱氨酸反应,合成了S-炔丙基-L-半胱氨酸,产物与三光气反应,合成S-炔丙基-N-羧基-L-半胱氨酸-环内酸酐(NCA);然后用大分子引发剂双端氨基聚环氧丙烷引发S-炔丙基-N-羧基-L-半胱氨酸-环内酸酐(NCA)开环聚合,制得了聚环氧丙烷-聚(S-炔丙基-L-半胱氨酸)嵌段共聚物;最后由N3-L-亮氨酸与共聚物侧链上的炔键发生Click反应,制得了侧链连有手性基团的嵌段共聚物。用1H NMR、IR、GPC和元素分析等方法对所得嵌段聚合物结构进行了表征。     

生物可降解两亲性嵌段共聚物胶束的制备及其对叶酸的控制释放

以甲氧基聚乙二醇(mPEG)为引发剂,在辛酸亚锡催化下引发ε-环己内酯(CL)开环聚合,合成了聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物(mPEG-PCL)。通过FTIR、1H-NMR及GPC等表征手段确定了mPEG-PCL的组成及结构。采用芘荧光探针法、透射电镜和动态激光光散射研究了聚合物在水中的自组装行为。结果表明:聚合物在水溶液中能够自组装形成粒径小于100 nm的规则球状胶束,且具有较低的临界胶束浓度(7.35×10-3 g/L);模型药物(叶酸)成功负载于聚合物纳米胶束内,并且能延缓叶酸的释放,其释药速率受载药量和释放介质pH的影响。     

甲氨喋呤自组装温敏胶束的制备及表征

利用聚(异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)嵌段共聚物,以透析法制备甲氨喋呤温度敏感型胶束,考察了过膜次数、透析介质更换频率、透析时间和预加入水分等对胶束粒径分布的影响及药物/共聚物投料质量比、透析温度和透析介质对药物包封率的影响,测定了胶束的最低临界溶解温度,对粒径分布和胶束形态进行了表征. 结果表明,制备胶束的优化条件为：药物/嵌段共聚物投料质量比1:10,以pH 6.8的磷酸盐缓冲液为透析介质,在4℃下每天前12 h每隔1 h更换透析介质,后12 h更换2次,透析3 d,所得胶束呈壳-核结构的球形,平均粒径为190±15 nm,多分散指数为0.16,药物包封率为15%,胶束最低临界溶解温度为41℃.     

pH响应型mPEG-PCL嵌段共聚物胶束用作药物运输

该文合成了一种具有pH敏感性,较低毒性的两亲性嵌段共聚物以用于药物运输。聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)是以聚乙二醇单甲醚为引发剂,开环己内酯聚合而成,阿霉素则是通过顺乌头酸裂解键连在聚己内酯的末端。该嵌段聚合物通过核磁共振、红外光谱等进行表征。共轭阿霉素后的嵌段聚合物在水溶液中能够自组装形成胶束,胶束粒径约为45.4 nm,透射电镜显示胶束具有近似的球形结构。阿霉素在pH=4.0下的释放速率明显快于pH=7.4下的释放速率。mPEG-PCL在细胞培养中无细胞毒性,包载阿霉素的胶束在人类MCF-7乳腺癌细胞上表现出迟缓的细胞毒性。通过共聚焦显微镜观察游离阿霉素和mPEG-PCL-DOX胶束在MCF-7细胞内的定位说明载体能够携带阿霉素进入细胞。     

两亲性PNIPAM-b-PVC-b-PNIPAM共聚物的合成与自组装

通过单电子转移-蜕化链转移活性自由基聚合合成不同组成的两亲性聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚氯乙烯-b-聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM-b-PVC-b-PNIPAM)三嵌段共聚物,并制备共聚物胶束水溶液,采用荧光光谱、动态光散射、透射电镜、紫外-可见光谱等表征共聚物的临界胶束浓度、胶束结构及温度响应性。结果表明,共聚物可在水中形成以PVC为核、PNIPAM为壳的球形胶束,胶束尺寸在75~135 nm;随着共聚物亲水PNIPAM链段含量的增加,临界胶束浓度增大,而胶束尺寸减小。在升温过程中,胶束溶液的透光率逐渐降低,低临界溶解温度随着共聚物亲水链段含量的增加而增大。     

透明质酸自组装聚合物胶束的制备及表征

为了增强抗肿瘤药物的靶向性与抗肿瘤活性,本文制备了透明质酸-十八烷聚合物,用其对阿霉素进行包载,考察其理化性质及体外细胞毒性。合成两亲性透明质酸-十八烷聚合物,利用核磁对其结构进行确证。选择超声法制备载阿霉素的聚合物胶束,考察胶束的粒径、电位、包封率、载药量以及体外释放行为。选择乳腺癌细胞MCF-7为肿瘤细胞模型,考察载药胶束的体外抗肿瘤活性。成功合成了透明质酸-十八烷聚合物。制备的空白胶束和载药的胶束的粒径分别为（180.7±1.25）nm和（178.3±2.24）nm,Zeta电位分别为（-21.3±0.25）mV和（-18.1±0.31）mV。载阿霉素聚合物胶束的包封率为（96.1%±0.72%）,载药量为16.1%±1.18%,体外释放行为表明在72h的累计药物释放率仅为40%左右,具有明显的缓释行为。体外细胞毒性结果表明,空白聚合物胶束对肿瘤细胞几乎没有毒性,而载阿霉素的聚合物胶束具有较好的抗肿瘤活性。结论：透明质酸-十八烷聚合物胶束可以有效地包载抗肿瘤药物阿霉素,具有良好的缓释特性和抗肿瘤活性。     

谷胱甘肽响应型两亲性聚合物的合成及抗癌药物控释研究

通过RAFT聚合法制备含有二硫键的谷胱甘肽(GSH)响应型两亲性嵌段共聚物P(RhB-SS-MA)-PEG-PPBA,其在水性介质中自组装形成"核-壳"结构的纳米胶束,抗癌药物阿霉素(DOX)包裹在胶束的疏水性核中形成DOX@P(Rh B-SSMA)-PEG-PPBA纳米药物载体。利用~1HNMR、TEM、芘荧光探针、UV-Vis等对聚合物及纳米胶束的结构、形貌、GSH刺激响应性等进行表征和分析,并对载药胶束的细胞内药物递送性能进行研究。结果表明,聚合物胶束外观形貌呈球形,平均粒径约50 nm,临界胶束浓度较低;载药胶束能有效地将DOX递送至B16F10鼠源黑色素瘤细胞的细胞核,且对模拟的肿瘤组织高水平GSH具有较高敏感性,在p H 7.4、10 mmol/L GSH环境下,24 h内DOX的累积释放率达到73.6%。     

两亲性聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)胶束包覆维生素A

采用透析法制备了包覆维生素A的两亲性聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)[P(MMA-co-MAA)]胶束。对空白、载药聚合物胶束的粒径、Zeta电位、形貌进行了比较;考察维生素A加入量对包覆率和载药量的影响;考察包覆前后维生素A的贮藏稳定性;并对维生素A包覆胶束模拟缓释进行了研究。结果表明:数均摩尔质量为64 886 g·mol-1、单体摩尔比为7∶3的双亲性无规聚合物P(MMA-co-MAA)在0.1 mol·L-1硼砂缓冲液(pH=9.2)中的临界胶束浓度(cmc)为0.050 g·L-1;包覆维生素A的胶束粒径比空白胶束增大近1倍,Zeta电位变得更负;当维生素A加入量为包覆材料的15%时,包封率和载药量分别达到81.9%和13.5%;包覆后的维生素A在光照60 d后保留率仍能达到56.3%,而维生素A在自然光照下的半衰期仅为15 d,有效延长了维生素A的贮存时间;载药胶束在接近皮肤表面pH的磷酸盐缓冲液(pH=5.0)中10 h内稳定释放76.1%的维生素A,可应用于化妆品中。     

海藻酸辛酯衍生物的制备及其载药微纳米胶囊的释药性

以1-溴辛烷为疏水改性剂，采用双分子亲核取代反应(SN2)制备海藻酸辛酯衍生物(OAD)，通过红外光谱(FT-IR)、核磁谱图(1H NMR)对其结构进行鉴定，并采用热重分析(TGA)、X射线衍射(XRD)、荧光光谱(FM)、表面张力(SFT)、透射电镜(TEM)、激光粒度和zeta电位分析仪对其性能进行了表征。 结果表明，辛基侧链的接枝使OAD的分子内氢键断裂，其热稳定性下降，失重率增大，同时伴随其微晶结构的改变。荧光测试中，随聚合物浓度的增大，芘在其溶液中的第一电子振动峰与第三电子振动峰的荧光强度之比(I1/I3)呈现逐步下降的趋势。并且辛基侧链的接枝使海藻酸钠(SA)的临界聚集浓度(CAC)由1.09 g/L降为0.34 g/L，而其SFT也随其浓度的增大而逐步降低，两者同时体现其具有良好的两亲性。 另外，OAD能自聚集形成类胶束的球形结构，相比SA，OAD胶束的水动力学粒径(dH)变小，由255 nm变为193.2 nm，zeta电位也降低，由-36.4 mV降为-39.3 mV，说明OAD具有一定的胶体界面活性. 采用 OAD 胶束负载布洛芬制备载药微纳米胶囊，其对药物的释放具有一定的缓释作用，药物的释放过程属于 Non-Fickian 扩散机制。     

新颖的A_2BA_2型温敏(PNIPAM)_2-b-HTPB-b-(PNIPAM)_2嵌段共聚物的合成与自组装研究

采用原子转移自由基聚合法(ATRP)合成了一类具有温敏性的A_2BA_2型嵌段聚合物,聚(N-异丙基丙烯酰胺)2-端羟基聚丁二烯(HTPB)-聚(N-异丙基丙烯酰胺)2[(PNIPAM)_2-b-HTPB-b-(PNIPAM)_2]。通过核磁共振仪(~1H NMR)、红外光谱仪(FTIR)和凝胶渗透色谱仪(GPC)对共聚物进行化学结构表征,确认了合成的目标产物。利用表面张力仪和紫外可见分光光度计对聚合物水溶液的临界胶束浓度(CMC)及低临界溶液温度(LCST)进行了测定,通过透射电子显微镜(TEM)及动态激光光散射技术(DLS)观测了其形态和尺寸。结果表明,合成的嵌段共聚物能够在水溶液中自组装成温敏响应性的纳米尺度胶束,胶束具有低于10 mg/L的CMC、相转变温度33.0~34.5℃、DLS流体力学直径小于150 nm,尺寸分布窄。这些物理化学性质对嵌段共聚物胶束作为药物释放的载体应用是非常有意义的。     

生物可降解聚(己内酯-β-苹果酸内酯)两亲性高分子的合成及作为药物载体研究

以苹果酸内酯、ε-己内酯为单体,采用开环聚合方法合成生物可降解聚(乳酸-co-苹果酸内酯)(PMSL),将亲水链段PEG键合到聚(乳酸-co-苹果酸内酯)末端形成两亲性高分子(m PEG-PMSL),核磁氢谱(1H-NMR)表征目标分子。通过芘荧光探针法、动态光散射研究了两亲性高分子的自组装行为,MTT测试细胞毒性,激光共聚焦表征胶束入胞能力。结果表明,成功合成了生物可降解两亲性高分子,且能自组装成结构均匀的球形纳米胶束,对疏水药物具有较好的负载能力,同时显示良好的细胞相容性,载药胶束能快速的进入细胞。因此,该生物可降解聚合物胶束有可能成为一种优异抗肿瘤药物载体。     

温敏性嵌段聚合物的自组装性能

利用可逆加成-断裂链转移自由基聚合法(RAFT)制备了聚N-异丙基丙烯酰胺/聚丙烯酸乙酯(PNIPAM/PEA)的ABA型和BAB型三嵌段聚合物(A=PNIPAM,B=PEA),考察了共聚物的自组装性能和温度响应性能,探讨了各嵌段组分的用量和嵌段序列对共聚物性能的影响。结果表明:三嵌段共聚物都具有良好的温敏性和自组装性能;BAB型嵌段聚合物溶液的LCST值随着疏水组分PEA的增多呈现先增大后降低;在相同温度下,BAB型的胶束粒径明显小于ABA型的胶束粒径,并能在较低温度下发生相转变。