基于动态代谢通量分析的发酵过程多目标优化

通过动态代谢通量分析方法建立发酵过程模型,提出了一种基于微观代谢信息的发酵过程多目标优化策略,该策略基于所建微观模型,根据动态特性将发酵过程分为菌体生长和产物合成两个阶段,进行特征分析并从微观通量层面分别设计优化目标与约束条件,采用多目标粒子群算法求得最优解。该方法用于青霉素发酵过程底物流加速率和pH的操作轨迹优化,仿真实验结果表明,采用基于微观通量的多目标优化策略能够提高产物终端浓度,表明优化策略的有效性。     

微生物发酵过程优化控制技术进展

微生物发酵过程优化控制技术是发酵工程的重要技术。综述了近年来微生物发酵过程优化控制技术的研究现状,讨论了机理分析建模、黑箱建模、混合建模等发酵过程建模方法,对基于模型的优化控制策略进行了分析。指出了基于混合模型和多目标优化策略建立动态优化控制器,是微生物发酵过程优化控制的有效方法,并给出了实现优化控制需要解决的关键问题。     

花生四烯酸发酵动态代谢通量分析模型

分析了高山被孢霉发酵生产花生四烯酸的动力学特征,建立了氮源与葡萄糖双底物限制动力学模型,并结合代谢流分析理论提出了花生四烯酸发酵动态代谢通量分析模型,通过非线性最小二乘法优化拟合获得参数.进一步实验表明这个模型具有较高的精确度,能很好地模拟发酵过程,并能很容易地获得不同发酵时间的代谢流分布.     

以高产量、高产率、高生产强度为目标的发酵过程优化技术

以高产量、高底物转化率和高生产强度为目标,综合运用微生物反应计量学、生化反应和传递动力学、生物反应器工程及代谢工程理论,开发了:(1)基于微生物反应计量学的培养环境优化技术;(2)基于微生物代谢特性的分阶段培养技术;(3)基于反应动力学模型的优化技术;(4)基于代谢通量分析的优化技术;(5)基于系统观点的生物反应系统优化技术。将这些技术广泛应用于多种产品的发酵过程优化研究中并取得了成功。在此基础上总结出“简化、定量化、模型化和阶段化”的发酵过程优化基本原理,这一基本原理对提高我国发酵工业技术水平、促进生物食品产业的健康发展将起重要作用。     

黑曲霉生产柠檬酸的控制论模型

黑曲霉发酵是工业生产柠檬酸的主要途径,研究该过程的动力学模型对更好地理解这一工业微生物的代谢机理有重要意义。基于黑曲霉(Aspergillus niger)柠檬酸发酵过程主要代谢途径的分析,构建了简化的碳代谢网络,建立了胞内物质和酶浓度的平衡模型。引入一阶闭环调节器模型描述发酵初期微生物酶系的建立过程。结合生物反应器模型,给出了重要宏观状态变量(如细胞物质浓度、基质浓度、产物浓度)和胞内酶浓度的动态仿真结果与实验值的对比。     

基于混合赛博模型的微生物代谢状态估计

微生物发酵过程中组分异常复杂，物化和生化反应混合交叠，多数状态不能直接测量。混合赛博模型结合了基元模式分析和赛博(cybernetic)模型控制作用，既考虑细胞内产物信息和代谢行为，又引入控制变量来调节催化酶的活性和合成，从而建立了微生物代谢过程的动力学方程，基于该模型可以实现对微生物体代谢状态的实时监测。针对聚羟基丁酸发酵过程，在代谢途径和基元模式分析基础上，对其混合赛博模型中非线性动态进行线性化，再采用扩展卡尔曼滤波对代谢过程状态进行估计。仿真结果表明，对于微生物代谢中一些重要状态变量具有良好的估计效果。     

微生物细胞工厂中代谢途径动态调控策略与网络构建

微生物细胞工厂生产目标产物时会面临营养物质消耗、代谢物积累、异源途径压力和遗传不稳定等问题，导致代谢失衡，因此需要对细胞代谢途径重新进行设计，使代谢途径根据发酵等环境条件的变化自动调节代谢通量，达到高效生产。本文首先介绍了动态调控元件的主要类型、调控机制及其应用，重点讲述了与诱导物或诱导因素作用的蛋白质转录因子调控元件和RNA核糖开关调控元件；并且从转录因子与启动子序列两个方面介绍了动态调控元件的设计与改造策略；随后总结了诱导调控元件应用于代谢途径动态调控网络构建的策略，基因表达调控已从单输入信号调控转向多输入信号逻辑门调控，通过多重诱导输入信号的逻辑门和闭环代谢物反馈回路构建更精确的动态调控网络。     

分批补料发酵过程多目标优化的分布式强化学习策略

发酵过程优化问题通常包含有互相冲突的多重优化目标,另外反应本身具有诸多复杂性。提出一种基于Pareto的分布式Q学习多目标策略,用以求解赖氨酸分批补料发酵过程流加速率轨迹的Pareto最优解。该策略中,Q学习算法和Pareto排序法将结合来产生非支配解集,并使之逼近真实的Pareto前沿,利用奖赏机制来描述多重目标之间的关系,并同时使用多组含有随机初始值的agent共同作用改善搜索能力。将所提出的方法应用于赖氨酸分批补料发酵过程的优化中,并与粒子群优化进行了对比,验证策略的性能。     

基于动态优化的青霉素Fed-batch发酵过程分段操作策略

Fed-batch操作因其能有效改善微生物生长环境、延长发酵时间和消除原料及产物抑制而广泛应用于发酵工业中。从动态优化的理论及数值计算两方面,对发酵过程的最优给料参考轨迹进行分析和模拟计算,结果显示,应用基于有限元的正交配置方法可以较好地处理bang-singular-bang控制问题;当操控输入取在离散点内为零阶保持时,优化的参考轨迹在工业实践中较容易实现,并且具有优于恒定给料的效果。以青霉素发酵过程为例,将优化目标设定为产品/卸料基质浓度时,可获得更优的青霉素产量,并且能有效控制基质的产品转化率,降低后续产品、原料分离成本。该青霉素优化计算方案可推广至一般Fed-batch过程,辅助工业过程建立最优给料策略。     

克雷伯氏杆菌发酵生产1,3-丙二醇的代谢通量优化分析

以克雷伯氏杆菌为研究对象,系统研究了1,3-丙二醇厌氧和微氧代谢途径.采用代谢通量分析法建立了代谢通量平衡模型,通过线性规划对1,3-丙二醇厌氧和微氧发酵进行了优化分析,得到其最优代谢通量分布和最大理论得率,并分析了比生长速率、底物浓度以及乙醇生成速率、氧气消耗速率、呼吸商对1,3-丙二醇得率的影响.     

代谢通量分析在酶合成过程中的应用研究进展

代谢通量分析可以有效预测微生物的代谢状况,指导生物合成过程,已在多个领域得到成功应用。本文概括分析了三大代谢通量分析技术（基于物料平衡、基于同位素示踪技术以及基于基因组尺度规模网络）在工业生物技术领域的应用,阐述了相关技术的优势及局限性。在此基础上重点论述了基于物料平衡及同位素示踪这两类通量分析技术在酶合成领域的研究进展,分析了代谢通量分析应用于复杂代谢产物可能存在的问题,指出如何将信号转导、转录调控等信息纳入代谢网络将成为未来酶合成过程代谢分析的研究重点。     

基于代谢通量分析的SAM和GSH联产溶氧控制策略

为了提高S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和谷胱甘肽(GSH)的联产量,考察了溶氧条件对Candida utilis CCTCC M209298发酵联产SAM和GSH的影响。采用代谢通量分析方法对不同转速下SAM和GSH联产发酵过程中的物质和能量代谢进行分析,确定了较优的溶氧控制策略:前9 h的发酵恒定转速350 r min 1,9 h后控制溶氧不低于30%。在此策略下,C.utilis CCTCC M 209298分批发酵生产SAM和GSH的联产量为520.7 mg L 1。最后分别从发酵动力学、代谢通量分析以及呼吸商变化规律对该溶氧控制策略促进SAM和GSH联合高产的原因进行了定量解释。     

基于模块模拟器的多目标过程综合解算策略

多目标过程综合可归结为一个多目标混合整数非线性规划(MOMINLP)的求解,求解难度较大,以往研究所采用的过程模型多为基于方程的简化模型,难以指导复杂过程的最优设计。在模块模拟器Aspen Plus上建立了一个基于多目标遗传算法的过程综合求解策略,该策略包括3个层次,即模拟层、综合层和决策层。3个层次间通过接口程序进行数据和信息传递。对模拟计算错误进行了处理,避免影响优化结果。实例表明三层次求解策略适用性强,所得结果能够反映过程的本质规律,可为设计符合可持续发展的过程系统提供依据。     

基于动态模型的在线反馈优化

针对化工过程动态波动明显、优化模型存在较多的不确定性等特点,提出了一种考虑过程不确定性、基于过程动态模型的在线反馈优化策略。将过程动态模型按一定周期离散化为差分方程,基于差分方程进行动态优化,优化目标函数为优化时域的终端时刻的经济指标,优化变量为过程的操作变量,采用非线性规划作为优化算法;优化结果在实施后根据可测输出进行在线反馈,在优化模型的差分方程中引入误差修正项,将对应时刻的状态变量和相关变量的实际值代入可求出误差修正项,从而实现在线反馈优化。仿真结果表明,与传统的稳态操作优化相比,基于动态模型的反馈优化同样可将过程运行于最优操作点,同时具有很强的实时性,在外界干扰出现时可以立即作出反应,将过程推向最优操作点。     

热集成精馏系统的动态优化策略研究

提出基于机理模型,以最小能耗为目标的热集成精馏系统的动态优化策略。SQP和正交配置的离散化方法实现动态优化的计算,仿真结果表明该方法的有效性。     

基于多策略自适应差分进化算法的污水处理过程多目标优化控制

针对污水处理过程中的能耗过高和出水水质不达标等问题,提出一种基于多策略自适应差分进化算法的污水处理过程多目标优化控制方法。首先,在常规跟踪控制结构的基础上,增加对第3、4单元溶解氧浓度的跟踪控制,扩大了能耗和出水水质的优化调节范围。然后,设计一种多策略自适应差分进化算法（MSADE）,该算法采用多策略融合变异和排序优选方法,选取合适的变异策略和较优的随机个体引导种群变异,并根据进化过程信息自适应地更新交叉率,以提升算法的收敛性和pareto解的多样性。最后,将MSADE算法与PID控制器相结合,并构建以能耗和出水水质为优化目标的多目标优化问题,实现对溶解氧和硝态氮浓度设定值的动态寻优和跟踪控制。基于国际基准仿真平台BSM1进行验证,结果表明所提的多目标优化控制方法能有效降低污水处理过程的能耗并提升出水水质。     

L-亮氨酸发酵过程的模拟优化

以L-亮氨酸发酵过程中菌种、基质、产物关系的动力学模型为基础,应用gPROMS软件,采用增广Lagrange乘子法对该发酵过程进行了模拟优化,提出了使用TQ9806菌株进行发酵的优化实验方案,使产物浓度由22.734 g·L-1提高到31.024 g·L-1,比已有的优化结果提高了4.154 g·L-1,大幅提高了实验效率.     

基于pH控制的丙酮丁醇间歇发酵过程动力学模型

基于微生物发酵动力学模型和丙酮丁醇发酵工艺的特点,由5组控制pH下的实验数据建立该发酵过程的动力学模型,采用改进的自适应遗传算法对模型的12个参数进行优化,并采用一组控制pH数据对模型进行了外推验证,结果表明,该模型能够较好地描述pH的丙酮丁醇间歇发酵过程.     

多元模块工程在代谢工程中的应用与研究进展

随着代谢工程理论体系的发展,代谢工程的研究方法目前已从对单一途径的调控转变为对整个代谢网络的全局调控。同时,为了在工业微生物领域实现与化学工业生产规模相当的生物炼制过程,代谢工程需要一套通用的菌株优化策略。其中关键问题之一,是解决代谢通量的不平衡。本文介绍了基于传统的理性代谢工程与近年来兴起的组合工程中存在的问题,研究者提出了一种模块化的代谢网络优化策略--多元模块工程（multivariate modular metabolic engineering,MMME）。阐述了多元模块工程的原理和方法,列举了其常用的调控技术和手段,在此基础上综述了近年来模块化策略在代谢工程领域的应用进展,提出了该策略面临的主要问题并展望了其未来的发展方向。     

透明质酸发酵过程控制的研究

进行了兽疫链球菌NW-162高密度发酵HA的工艺研究,通过优化了发酵过程中不同饱和度的溶解氧和不同PH调控方法对该菌株发酵生产透明质酸的影响。试验表明:采用30%饱和度的溶解氧和在发酵过程的0～30小时,调pH 7.2,发酵后期调pH 6.8的调控方法,OD660可达0.84,透明质酸产量为0.532 g/L。在此条件下,有利于细胞生长和产物表达,降低乙酸等有害代谢副产物积累。