药物设计构效关系研究的聚类-判别分析方法

尝试在药物设计构效关系研究中引入分层聚类与判别分析相结合的数量化方法,并以芳氧基乙酰肼衍生物对单胺氧化酶的抑制率为例,具体说明了该方法的实现步骤和结果分析.该方法所得的结果直观生动,可以在实际实验之前较明显地判别出新样本(化合物)的活性属类,对化合物进行活性预测,以指导新化合物的合成.该方法为药物分子设计中判断未知化合物的生物活性提供了新的思路.     

新非核苷喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制剂的CoMFA研究

目的：应用比较分子力场法(COMFA)研究一系列喹诺酮类对HIV-1逆转录酶抑制活性的三维定量构效关系,为进一步抗HIV药物设计提供理论依据。方法和结果：在研究的29个化合物中,用比较分子力场法得到一个CoMFA模型,交叉验证系数为q~2=0.556,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数分别为r~2=0.998,标准偏差SE=0.044,F= 401.038；结论：此模型对设计和预测高活性的喹诺酮类HIV-1逆转录酶抑制活性的化合物有一定可靠性。     

作用于InhA的吡咯类抗结核病药物对接模型的构建

目的:通过对接研究,初步建立作用于InhA的吡咯类抗结核病药物的筛选模型。方法:采用Gold 3.01分子对接软件,评估已报道的吡咯类化合物衍生物的活性,并使用Fitness打分函数评价分子对接结果。结果:初步建立了分子对接与药物活性的药物筛选模型,建立的模型的r2为0.829,对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强,并分析出S构型药物分子具有更好的活性。结论:Gold对接所建立的模型的预测能力比较强,可以用于同类化合物的药物筛选,为新的抗耐药结核分枝杆菌的药物筛选提供了思路。     

多维标度法(MDS)在构效关系分析中的应用

尝试在构效关系分析中引入新的数量化方法:林知己夫的准记量性多维标度(multi-dimensional scaling,MDS)法。并以芳氧基乙酰肼衍生物抑制单胺氧化酶的效率为例,说明该法的实现步骤和结果分析。该法的结果直观、生动,可以将样本分成明显的高活性区与低活性区,作为判别标准,可以在试验之前预测新样本化合物的活性,以指导新化合物的合成,为在药物分子设计中判断未知化合物的生物活性提供新思路。     

新型腺嘌呤类化合物的抗血小板凝集3D-QSAR研究

血小板凝集导致的血栓类心血管疾病正严重威胁着人类健康,故而抵抗血小板凝集对血栓类心血管疾病的治疗至关重要。嘌呤衍生物是具有抗血小板凝集活性的重要分子,研究嘌呤结构与抗凝效果之间的关系,对治疗血栓类疾病药物的研发具有重要指导意义。本文采用自组织分子场(SOMFA)对29个新型腺嘌呤化合物结构与抗凝活性之间的关系进行3D-QSAR分析,建立最佳SOMFA模型,交叉验证系数r~2可达0.87,非交叉验证系数r_(cv)~2可达0.83,统计方差比F值为183.41,标准方差s仅为0.05,表明该模型有较好的预测能力。测试集的r~2_(pred)为0.886,表明该模型对外部化合物的药物活性具有较为可靠的预测能力。同时,立体场和静电场的三维网格图显示了取代基空间体积及电荷分布规律对活性的影响,为下一步预测、设计及合成活性更高的抗凝集嘌呤分子提供理论指导。     

酰胺类驱避化合物与L-乳酸缔合及其对驱避活性影响的计算

利用量子化学方法对酰胺类驱避化合物与嗅觉引诱物L-乳酸之间的缔合作用进行了定量计算,再利用定量构效关系手段研究了该作用对驱避活性的影响。应用GAUSSIAN软件,计算了酰胺类驱避化合物与L-乳酸之间的缔合能量和几何参数;借助AMPAC和CODESSA软件计算获得各类描述符;使用CODESSA软件中的启发式回归方法建立了描述符与驱避活性之间的定量构效关系模型。结果表明:酰胺类驱避化合物与L-乳酸之间存在中等强度的氢键作用,氢键作用的能量约为20KJ/mol,作用距离在(2.0~2.2)A之间,角度在130°~180°之间。定量构效关系计算获得了一个R~2为0.7345的四描述符模型,模型检验结果理想,该模型中有2个描述符来自缔合体,表明酰胺类驱避化合物与L-乳酸的缔合对驱避活性存在显著影响。本研究为驱避化合物与引诱物存在缔合作用并对驱避活性存在影响的观点提供了支持,也为蚊虫驱避机理研究提供了新思路。     

α－三唑基－α－羰基－β－羟基类化合物的合成及结构与植物生长调节活性的关系研究

利用类普林斯反应设计并合成了通式如下的新型植物生长调节剂，生物测定的结果表明部分化合物具有较好的植物生长调节活性，并对该系列化合物进行定量结构与活性关系初探。     

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的理性筛选

介绍了理性筛选流感病毒神经氨酸酶抑制剂的全过程，共分4个阶段：1)化合物数据库类药性处理；2)建立神经氨酸酶抑制剂三维药效团并对目标数据库进行构象搜索；3)分子对接及对接后分析；4)神经氨酸酶抑制模型的建立及待测化合物的活性检测。活性检测后发现4个活性化合物，其中Ic。为10。M的化合物1个．Ic，。为10^-6M的化合物2个，IC50为10^-7M的化合物1个。应用理性筛选方法，从化合物数据库中挑选出部分化合物进行神经氨酸酶抑制活性的筛选，减少了药物筛选的盲目性，提高了药物发现的机率。     

基于Topomer CoMFA方法的苯基哌嗪类5-HT_7受体拮抗剂的3D-QSAR研究

5-HT_7受体是5-HT受体家族成员之一,主要参与体温、睡眠和情感性精神障碍的调节,5-HT_7受体拮抗剂已成为开发新型抗抑郁药物的一个重要思路。本文使用Sybyl-X2.0软件中的Topomer CoMFA方法对苯基哌嗪类5-HT_7受体拮抗剂进行三维定量构效关系分析。首先以苯基哌嗪作为母核,对化合物进行切割,得到4个R基片段,再通过自动叠合每个R基片段,分别计算所产生的静电场和立体场,最后得到了该类化合物作为5-HT_7受体拮抗剂的3D-QSAR模型。其交叉验证相关系数q~2为0.744,非交叉验证相关系数r~2为0.871,表明该模型稳定可靠,具有较好的预测能力。根据QSAR模型的结果在化合物29的基础上进行分子设计,得到了一些可能具有较高活性及成药性的化合物,该QSAR模型的研究结果可为新型5-HT_7受体拮抗剂的设计提供参考。     

α—三唑基—α—羰基—β—羟基类化合物的合成及结构与植物…

利用类普林斯反应设计并合成了通式如下的新型植物生长调节剂，生物测定的结果表明部分化合物具有较好的植物生长调节活性，并对该系统化合物进行宣结构与活性关系初探。