己烷雌酚衍生物定量构效关系的研究

应用分子力学方法MM 和半经验量子化学AM1法几何全优化得到20个己烷雌酚衍生物的优势构象,再利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构参数和几何结构参数,采用多元逐步回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP)研究衍生物与雌激素受体相对亲和力的QSAR.结果表明:分子最低空轨道能、7号碳原子和10号碳原子间键长有利于提高亲和力;而引入大体积取代基对化合物亲和力的提高不利,建立了20个己烷雌酚衍生物的构效关系式,所建方程的相关系数及去一法交互检验复相关系数分别为0.963和0.880.     

4-X-N-Y-6-氮杂雄-17-羰基-Z-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性与结构关系的研究

应用分子力学方法MM,和半经验量子化学AM1法,获得22种4-X-N-Y-6-氮杂雄-17-羰基-Z-4-烯-3-酮衍生物的优势构象,再利用量子化学算法和分子图形学技术,获得电子结构参数和几何结构参数,采用多元线性回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP),将这些参数和衍生物对3β-羟类固醇脱氢酶(3BHSD)的抑制活性相关联。结果表明,衍生物对3BHSD的抑制活性大小和分子最高占用轨道能(E_(HOMO))、16号碳原子的净电荷(Q)及5号碳原子和6号氮原子间键长的相关性较好,成功地建立了22种衍生物的构效关系式。HOMO轨道组成分析表明,A环上的4号、5号碳原子和羰基氧原子(O_(1(?)))及B环上的6号氮原子和7号碳原子可能是与受体作用时的活性位点。     

苯甲酸衍生物对兔子主动脉造粒系统的QSAR研究

应用分子力学方法MM 和半经验量子化学PM3法得到了32种苯甲酸衍生物的优势构象,利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构、几何结构和拓扑结构参数,并将这些参数与苯甲酸衍生物在兔子主动脉造粒系统中的生理活性的大小相关联。结果表明:苯甲酸衍生物在兔子主动脉造粒系统中的生理活性大小与改进的分子连接性指数1J、第20号碳原子电荷Q和分子激化率P的关系密切。一下建立了32种苯甲酸衍生物的构效关系式。     

4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性与结构关系研究

应用分子力学方法MM 和半经验量子化学AM1法得到了17种4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物的优势构象，再利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构参数和几何结构参数，采用多元线性回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP)，将这些参数和4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3β-羟类固醇脱氢酶(3BHSD)的抑制活性相关联。结果表明，4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性大小和分子范德华体积(V)、分子最高占用轨道能(EHOMO)及9号碳原子的净电荷(Q)的相关性较好，成功地建立了17种4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物的构效关系式。HOMO轨道组成分析表明，A环上的4号、5号碳原子和羰基氧原子(O18)及B环上的7号、8号碳原子和6号氮原子可能是与受体作用时的活性位点。     

1,1-二苯基乙烯衍生物抗雌激素活性与结构相关性研究

应用半经验量子化学AMl法得到了19种1，1-二苯基乙烯衍生物的优势构象，利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构、几何结构和拓扑结构参数，并将这些参数与1，1-二苯基乙烯衍生物的抗雌激素活性相关联。结果表明：1，1-二苯基乙烯衍生物的抗雌激素活性与扩展的引力指数、17号氢原子的净电荷及24号氧原子和17号氢原子之间库仑力的相关性较好，成功地建立了19种1，1-二苯基乙烯衍生物的构效关系式。     

有机物对蝌蚪麻醉活性与结构参数的相关性

应用半经验量子化学AMl法得到了52种有机分子的优势构象，利用AMl法和分子图形学技术获得其电子结构参数、几何结构参数和拓扑指数，并将这些参数与有机物对蝌蚪的麻醉活性相关联。结果表明，有机物麻醉活性与分子连接性拓扑指数l↑X^v、分子最低空轨道能EL和分子偶极距DM之间存在良好的多元线性相关性，成功地建立有机物对蝌蚪麻醉活性的构效关系式，找出了影响有机物对蝌蚪的麻醉活性的主要结构因素。     

3-芳氧基-6-氯哒嗪化合物除草活性与结构关系的研究

应用半经验量子化学AM1法获得18种3-芳氧基-6-氯哒嗪化合物的优势构象,再用AM1法和分子图形学技术获得其电子结构参数和几何结构参数,然后采用多元线性回归分析(MLR)和人工神经网络误差反传算法(BP)将这些参数和化合物对油菜的抑制活性相关联.MLR和BP建模的复相关系数(R2)、去一法(LOO)交互检验复相关系数(R2cv)分别为0.840,0.743和0.889,0.733,表明所建市的QSAR模型的稳定性和预测能力良好.结果表明,苯环上应尽量避免大体积取代基的引入,在2号位引入的取代基可稍大些;在苯环2、4、6位引入供电子基团、3位引入吸电子基团可提高化合物的除草活性,所建模型可为哒嗪类除草剂的设计合成提供理论指导.     

脂肪醇对番茄和红蜘蛛毒性的QSAR研究

应用量子化学HF/6-31G**从头算法得14种脂肪醇分子的优势构象,加上分子图形学技术,获得相应优化构象的电子结构参数和几何结构参数,并将这些参数与脂肪醇对番茄及红蜘蛛的毒性参数相关联.结果表明:脂肪醇对番茄的生物毒性与分子连接性拓扑指数(1Xv)、最负原子的静电荷(Q-)和分子极化率(α)相关性较好,而脂肪醇对红蜘蛛的生物毒性与分子连接性拓扑指数(1Xv)和分子最高占用轨道能(KH)相关性较好,建立脂肪醇对番茄和红蜘蛛毒性的构效关系式成功,找出影响生物毒性的主要结构因素.     

聚丙烯酸酯玻璃化温度的QSPR研究

应用半经验量子化学PM3法得到22种聚丙烯酸酯分子的优势构象,再用PM3法和分子图形学技术获得其电子结构参数、几何结构参数和拓扑指数,将这些参数与聚丙烯酸酯玻璃化温度相关联.结果:聚丙烯酸酯玻璃化温度与分子连接性拓扑指数1Xv、氢原子所带最高正电荷QH、分子总能量ET、最负原子所带的静电荷Q-min和分子偶极距μ之间存在良好的线性相关性,成功地建立聚丙烯酸酯玻璃化温度的构效关系式,找出影响玻璃化温度的主要结构因素.     

二烷氧基喹唑啉类PDGFR抑制剂的定量构效关系及分子设计

用量子化学密度泛函、分子力学及统计方法,对二烷氧基喹唑啉衍生物进行定量构效关系(QSAR)研究.由计算所得的化合物分子的几何结构、电子结构参数和分子性质为广义描述符(变量),通过逐步回归分析,筛选出主要因素,建立QSAR方程.结果表明化合物的偶极距(μ),A环C1和C3原子的净电荷(QC1和QC3)以及取代基R7的立体参数(MR7)是影响化合物抑制活性的主要因素.方程的拟合相关系数(r2)和交叉验证系数(q2)分别为0.874和0.8093,表明方程具有良好的预测能力,可用于预测未知化合物的活性.基于此QSAR方程,设计了4个具有较高抑制活性的新的化合物并有待实验的验证.     

基于量子化学方法发现新型酪氨酸激酶抑制剂

采用量子化学中的密度泛函理论方法,在B3LYP/6-31++G水平下,系统计算了11种亚苄丙二腈类衍生物的量子化学参数,并通过回归分析方法,构建了二维定量构效模型,分析了影响活性抑制的主要因素,并建立了亚苄丙二腈衍生物与抑制酪氨酸激酶活性之间的定量构效关系方程,研究结果表明:该类化合物分子的分子总能量ET与疏水性参数log P对抑制活性的影响最大,且疏水性能越强,分子的活性抑制能力越高。在此基础上,使用留一法交叉验证了模型的预测能力,结果表明,模型的回归系数和留一法交叉验证系数分别为0.796和0.7291,表明模型具有较好的预测能力,可以用于预测此类化合物的活性。基于结构相似性,设计了4种新型的亚苄丙二腈类衍生物分子,在相同水平下计算其量子化学参数,并预测其活性,结果表明这些新型新型酪氨酸激酶抑制剂均具有较好的活性,研究结果为进一步设计性能更好的酪氨酸激酶抑制剂提供了理论参考。     

非核苷类逆转录酶抑制剂抗HIV活性与其分子结构的关系

目的：研究非核苷类逆转录酶抑制剂的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。方法：应用分子力学MM 方法,半经验量子化学MNDO法计算了24个奈韦拉平(nevirapine)类似物的优势构象和电子结构,讨论这类药物的电子结构与其抑制HIV病毒活性的关系。结果：得到其抑制HIV活性与电子结构的定量构效关系方程：pIC50=6．101—53．669Q4 15．980Q7 0．259TA。结果还表明：这类药物抑制HIV病毒活性与药物分子4号位和7号位上的净电荷Q4和Q7有关,分子结构上的4号与7号位是药物作用的活性中心,而分子的扭转角则让分子活性中心处于更适合于与分子结合的位置上,从而产生抑制HIV的活性。结论：所得到的定量构效关系能预测该类化合物的活性,分子中的7号位N和4号位C原子是药物分子的活性中心。     

N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

寻找α1-肾上腺素受体拮抗剂化学结构与生物活性之间的关系，为设计新的α1-受体拮抗剂提供理论依据，对28个N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂，以自组织分子场分析法进行了三维定量构效关系研究。结果表明，最优SOMFA模型得到交叉验证相关系数q^2为0．733，回归系数r^2为0．740，建立的3D-QSAR模型应有一定的活性预测能力。     

用量子化学研究3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性的构效关系

目的:研究3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性的构效关系。方法:用量子化学从头算法,在HF/6-31g基组上计算分子结构参数,利用逐步回归分析法建立定量构效关系模型。结果:成功建立此类化合物抗肿瘤活性的构效关系模型。结论:3-取代吲哆酮类化合物抗肿瘤活性与吲哆环上的负电荷及取代苄基δ位的电荷数相关,此类化合物与相应酶作用中,可作为电子受体提供空轨道参与反应,活性作用部位在吲哚杂环上。     

NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究

NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)的一亚型,对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用,因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物(QXs)为研究对象,采用比较分子场分析法(CoMFA)建立34个NMDA受体拮抗剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。此CoMA模型的交叉验证相关系数(q~2)0.566,最佳主成分数(ONC)6,非交叉验证相关系数(r~2)0.969,标准方差(SEE)0.236,立体场和静电场贡献值分别为62.3%和37.7%,研究结果可用分子场等势图直观表示。分子场等势图结果表明,在1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮衍生物苯环2,3位,减少取代基体积或增加取代基的正电性,可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合能力较好,不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征,还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。     

TIBO类衍生物抗HIV-1活性与电子结构关系的研究

应用分子力学MM＋方法，半经验量子化学MNDO计算了19个TIBO HIV－1逆转录酶抑制剂的优势构象和电子结构，得到了其抗HIV－1活性与电子结构的定量构效关系。结果表明：（1）TIBO类衍生物的体积越大、极性越小，即疏水性越大对抑制HIV－1活性越有利；（2）化合物中存在较大的正电区域，当C2原子连接吸电性基团时对药物的活性有利。     

3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系研究

目的:研究3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物分子结构与抗肿瘤活性的关系.方法:采用量子化学和分子力学方法计算分子结构参数,利用Cram-Schmidt正交化法筛选参数,利用偏最小二乘法建立QsAR模型.结果:建立合理的3-取代-4.氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性模型.结论:3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性与分子油水分配系数LogP和8位取代基R1上的非氢原子净电荷Q1相关,研究结果可为同类抗肿瘤药物的分子设计提供参考.     

手性指数的研究及其应用

该工作对手性化合物的构效关系进行了研究,其内容包括:(1)对二维拓扑指数Ami进行了扩展,即在指数的衍生中加入手性碳原子的因素,使之成功地应用于14个手性化合物活性的预测;(2)描述了构象独立的手性指数(CICC法)和构象依赖的手性指数(CDCC法),采用CDCC和CICC预测了80个二级醇的1H NMR化学位移差的符号,并由此可以确定该类化合物的绝对构型;(3)描述了原子构象依赖的手性指数(aCDCC),并将这种方法用于手性仲醇的α-碳原子的13C NMR在不同手性溶剂中的化学位移差的预测,获得了满意的结果.     

HEPT类似物的电子结构与抗HIV活性的关系研究

目的：为了研究HEPT类似物的电子结构与其抗HIV活性的关系。方法：应用分子力学MM 方法,半经验量子化学MNDO法计算了23个HEPT类似物的优势构象和电子结构,结合数理方法得到了两个定量构效方程：(1)logl／C=5．138 0．000058231c-c 0．00004894Ee 3．747Q13;(2)ClogP=5．271 0．00013631c-c 0．0001134Ee=10．86Qs13;结果：(1)HEPT类似物的两个苯环作为两个核的核与核之间相互作用Ic-c和分子总电子能Ee是影响其log1／C与ClogP的主要因素,核与核之间的相互作用越强,总电子能越高,则其疏水参数和其抗HIV活性也越强。(2)13号原子上取代基的净电荷Qs13越大时,ClogP越小。当13号原子的净电荷Q13越多,其抗HIV活性则越强。结论：HEPT类似物的抗HIV活性与化合物的核与核之间相互作用、总电子能及13号位的原子的净电荷成正比。     

新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的抗炎构效关系和分子对接研究

目的:建立新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的定量构效关系,设计新型COX-2抑制剂.方法:采用PM3半经验量子化学法全优化18种二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,从数据中搜寻或计算它们的226种参数,利用逐步回归法,建立经典结构-活性关系(2D-QSAR);用Autodock对接软件研究二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物与环氧合酶(COX-2)的对接,分析该类化合物与环氧合酶在复合物的立体结构以及分子对接自由能与抑制活性的关系.结果:建立合理二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物COX-2抑制剂定量构效关系,表明活性二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2抑制剂的立体结构,并且对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性.结论:所得的模型可以解释已有的构效关系,而且预测同类化合物能力较好,可指导设计新抑制剂.