环境化合物对鱼类毒性的定量构效关系研究

本研究基于定量构效关系方法预测环境化合物对鱼类的毒害(50%Lethal Concentration,LC50),并确定影响毒性关键分子的结构特征及几种模拟方法的比较.构建114个化学分子的数据集,随机选取85个75%分子为训练集,剩下的29个分子作为检验集,每个化学分子计算194个分子参数,分别采用逐步多元线性回归分析法(multiple linear regression,MLR)、主成分回归法(Principal Component Regression,PCA)和偏最小二乘法(Partial Least Square,PLS)构建定量结构-毒害关系(Quantitativestructure-activity relationships,QSTB)模型.用逐步多元线性回归分析法得出的训练集和预测集的实验值-logLC50与预测值-logLC50的相关系数分别为R2tr=0.86,R2te=O.83,说明该模型可靠性和鲁棒性较高;主成分回归法用8个主成分,其训练集和预测集的实验-logLC50与预测-logLC50的R2tr=0.81,R2te=O.77;偏最小二乘法用了5个潜变量,其训练集和预测集的实验-logLC50与预测-logLC50的R2tr=0.88,R2te=0.85.MLR方法得出化合物对鱼类的毒害影响较大的分子参数,主要分属电拓扑状态参数(SssO,SsCl,SdCH2,SsNH2)、分子连接指数(Xvo)以及修正Kappa指数(Ka2).以上研究对预测环境化合物的鱼类毒害(LC50),以及从机理上加深对有机物的毒性作用机理提供重要价值.     

硫代氨基甲酸酯类衍生物抗HIV-1逆转录酶抑制活性的QSAR研究

采用以MLR为基学习器的Boosting算法模型,对79种硫代氨基甲酸酯类衍生物做抗HIV-1逆转录酶抑制活性的QSAR研究。以E-Dragon软件计算的7组描述符分别为自变量,以化合物的半数效应浓度EC_(50)值为因变量构成7个原始数据集,用PSO算法筛选变量并建立MLR模型。各描述符建立的MLR模型中仅有RDF描述符模型同时通过外部预测和内部验证,故确定以其建立关于硫代氨基甲酸酯类衍生物抗HIV-1逆转录酶抑制活性的Boosting-MLR预测模型。Boosting-MLR模型与MLR模型相比,训练结果的决定系数R~2分别为0.728和0.741,预测结果R~2则分别为0.718和0.667,表明其泛化能力明显增强。对Boosting-MLR模型进一步进行稳定性验证,证明其预测稳定性较高。     

主成分分析-神经网络方法用于硝基苯及其同系物的QSAR研究

运用混合密度泛函理论DFT-B3LYP,以6-31G＊为基组计算35个硝基苯及其同系物电子结构的量化参数,采用主成分分析法对16个量化参数进行预处理,并结合人工神经网络对硝基苯及其同系物的QSAR进行了研究。35个化合物被随机分为两组,即训练集和测试集,其RMS值分别为0．095和0．111。取得了较满意的结果。     

DFT法研究取代酚对黑头呆鱼的急毒性

基于定量结构-活性相关（QSAR）研究酚类化合物的急毒性具有重要意义。运用DFT-B3LYP方法,在较高基组6-311G^**水平下,全优化计算25种取代酚。从中获得分子最高占用和最低空轨道能(E_HOMO和E_LUMO)、前线轨道能级差(AE=EHOMOˉ尻_LUMO)、分子次最高占用和次最低空轨道能(E_NHOMO和E_NLUMO、分子总能量（E_T）、氢原子所带的最高正电荷（q_H⁺）、最负非氢原子的静电荷（g）、分子偶极矩（μ）和分子体积（V）等描述符。结合文献中标题化合物对黑头呆鱼急毒性值(-1g LC₅₀),由多元线性回归方法建成QSAR模型,采用内外双重验证的办法,深入分析和检验模型的稳健性。最佳模型的复相关系数（R²）,去一法（LOO）交替检验复相关系数(R²_CV),外部预测样本复相关系数(R²_ext)分别为0.976,0.974和0.940,故所建QSAR模型的稳定性和预测能力良好。表明:取代酚对黑头呆鱼急毒性与分子体积、最负非氢原子的静电荷及分子总能量的相关性密切。     

基于混合选择的GEP算法及其在喹诺酮羧酸类HIV-1整合酶抑制剂活性的QSAR研究中的应用

提出1种混合使用模拟退火和竞赛规则选择算子的改进GEP算法-GEPMS算法。以E-Dragon软件计算、经RM算法筛选得到的7个RDF描述符作为自变量,以抗HIV-1活性IC_(50)值作为因变量,基于GEPMS算法建立关于48种喹诺酮羧酸类化合物的HIV-1整合酶抑制剂活性的QSAR模型。与GEP、GEPSA和v-SVM算法建立的QSAR模型进行比较,本文模型、GEP、GEPSA和v-SVM模型对训练集的计算结果,决定系数R~2分别为0.9667、0.9624、0.9348和0.9711,对验证集的预测结果R~2则分别为0.9565、0.8974、0.9124和0.7656,表明本文的GEPMS模型具有最佳的泛化能力,算法的改进效果明显。     

Structural and chemical basis for enhanced affinity and potency for a large series of estrogen receptor ligands: 2D and 3D QSAR studies

The estrogen receptor (ER) is an important drug target for the development of novel therapeutic agents for the treatment of breast cancer. Progress towards the design of more potent and selective ER modulators requires the optimization of multiple ligand-receptor interactions. Comparative molecular field analyses (CoMFA) and hologram quantitative structure-activity relationships (HQSAR) were conducted on a large set of ERalpha modulators. Two training sets containing either 127 or 69 compounds were used to generate QSAR models for in vitro binding affinity and potency, respectively. Significant correlation coefficients (affinity models, CoMFA, r(2)=0.93 and q(2)=0.79; HQSAR, r(2)=0.92 and q(2)=0.71; potency models, CoMFA, r(2)=0.94 and q(2)=0.72; HQSAR, r(2)=0.92 and q(2)=0.74) were obtained, indicating the potential of the models for untested compounds. The generated models were validated using external test sets, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The final QSAR models as well as the information gathered from 3D contour maps should be useful for the design of novel ERalpha modulators having improved affinity and potency.     

一些有机锡化合物的QSPR和QSAR研究

应用量子化学HF/3-21G从头算法计算得量子化学参数,研究一些有机锡化合物的定量结构-性质关系和定量结构-活性关系。结果表明:有机锡化合物的正辛醇/水分配系数(logK_(ow))与分子极化率和分子范德华体积有关,而有机锡化合物对巨溞(daphnia magna)的急性毒性,则与分子最高占用轨道能和分子水化能有关,并建成它们的构效关系式。