CNR1基因遗传变异对利拉鲁肽治疗早期2型糖尿病患者临床疗效的影响

目的:近年来研究结果表明大麻素受体1基因（cannabinoid receptor 1,CNR1）在2型糖尿病及其并发症中发挥重要作用，而利拉鲁肽在2型糖尿病患者中具有积极的治疗意义。本研究旨在探讨CNR1基因遗传变异对利拉鲁肽治疗早期2型糖尿病患者临床疗效的影响。方法:本研究从2016年3月到2018年12月收集确诊为早期2型糖尿病的患者230例作为研究对象，给予利拉鲁肽进行治疗，16周后评价临床疗效。另外，收集患者外周血及部分新鲜外周血标本分别用来进行CNR1基因标记多态性位点的基因分型及CNR1基因mRNA的表达测定。CNR1基因多态性位点的基因型和其他变量的关联分析通过卡方检验或非参检验进行。不同基因型患者的CNR1基因mRNA表达通过非参检验进行分析。结果:纳入研究的230例接受利拉鲁肽治疗的患者均可以进行疗效评价，治疗16周后的BMI、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和HbA1c指标均下降明显，且与治疗前相比差异存在统计学意义（P<0.05）。CNR1基因多态性分析方面，只发现rs1049353位点的临床意义。rs1049353位点在纳入研究的糖尿病患者中的分布频率为：GG型188例（81.7%），GA型39例（17.0%），AA型3例（1.3%），最小等位基因频率为0.10，三种基因型分布频率符合哈迪温伯格平衡（P=0.551）。由于AA基因型患者相对较少，后期分析将GA和AA基因型患者合并为一组。疗效分析方面，其中GA/AA基因型患者的BMI指数平均下降了（3.4±0.9）kg/m2，FPG指标平均下降了（5.1±0.9）mmol/L，HbA1c平均下降了（2.7±0.5）%，而GG基因型患者的BMI指数平均下降了（3.0±1.5）kg/m2，FPG指标平均下降了（4.7±1.3）mmol/L，HbA1c平均下降了（2.6±0.5）%，两种基因型患者的各项指标变化值具有显著的统计学差异（P<0.05）。另外，在125例具有合适标本的CNR1基因mRNA表达分析中发现，相对于GA/AA基因型患者，GG基因型患者的mRNA的相对表达明显较高［（4.2±1.3）vs.（2.8±1.2）］，二者差异具有统计学意义（P<0.05）。不良反应方面，治疗过程中不良反应发生率较低，且停药后逐渐消失。和CNR1基因rs1049353位点无显著的相关性。结论:利拉鲁肽在早期2型糖尿病患者治疗中安全有效。CNR1基因rs1049353位点可能通过影响该基因mRNA的表达进而影响利拉鲁肽对2型糖尿病患者的临床效果。     

新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点基因多态性分布研究

目的:研究新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点(G808T,A270S)基因多态性分布,并比较其与不同种族间的分布差异。方法:用SNaPshot SNP分型技术对276名健康维吾尔族男性志愿者进行SLC22A2的rs316019位点基因分型测定,并与NCBI基因库中以及相关文献报道的不同种族关于该位点的分型数据进行比较,分析其分布的种族差异性。结果:rs316019位点基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),其CC、CA、AA基因型频率分别为79.7%、18.1%、2.2%,最小等位基因A的频率为11.2%,未见等位基因G、T的分布。其基因多态性频率分布与汉族、非洲、欧美等人群均存在明显差异（P＜0.05)。结论:新疆维吾尔族人群SLC22A2中rs316019位点基因多态性分布在不同人群中存在差异,这将对应药物遗传药理学与相关疾病的发生发展等的相应差异。     

ABCC2基因多态性与肾移植受者环孢素所致肝功能异常的相关性研究

目的: 研究肾移植术后患者多药耐药相关蛋白(MRP2/ABCC2)基因多态性对环孢素(CsA)肝功能异常的影响。方法: 入选的339例肾移植受者均采用CsA治疗,检测患者rs717620(A/G)和rs2273697(G/A)多态性的基因型。此外,采用荧光偏振免疫法检测患者的CsA血药浓度,根据肾移植患者发生肝脏损伤的情况分为3组。结果: rs717620和rs2273697突变等位基因发生频率分别为 38.89%和 10.72%。ABCC2基因rs717620位点的G突变等位基因与CsA肝功能异常的发生密切相关,与对照组比较,CsA肝功异常组的GG基因型发生频率明显升高(P<0.05),AA基因型发生频率明显降低(P<0.05)。ABCC2基因rs2273697多态性与CsA肝功异常的发生无明显相关。基因型分析结果显示,这两个多态性对CsA谷浓度均无明显相关性,但rs2273697多态性对ALT和AST检测值有明显影响。对于ABCC2基因rs717620而言,GG基因型纯合子携带者的发病风险比AA型纯合子携带者高6倍(OR=6.960, 95%CI:1.636～29.610, P<0.01)。单倍体分析结果显示,与AA-AA基因型个体相比,GG-GG和GG-GA基因型个体移植术后发生CsA肝功异常的风险分别增加 5.909 倍和 13.333 倍。结论: ABCC2基因rs717620位点多态性与CsA肝功异常有明显相关性。ABCC2基因单倍体各基因型中,GG-GG和GG-GA单倍体基因型是肾移植术后发生CsA肝功异常的危险基因因素。     

载脂蛋白E基因多态性与利培酮所致体质量降低的关联研究

目的: 探讨载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因多态性与精神分裂症（schizophrenia，SZ）患者抗精神病药物治疗所致体质量变化的关联。方法: 调查并随访1 516例首发SZ患者使用利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氯氮平、奥氮平、奋乃静治疗2至7周后的体质量变化。使用TaqMan基因分型技术检测APOE基因多态性，应用Cox比例风险模型分析APOE基因变异与SZ患者药物治疗所致体质量变化之间的关系。结果: 研究结果显示，在使用利培酮药物治疗患者中，rs7412位点相加模型增加体质量降低风险，HR（95%CI）为1.78（1.01-3.14），P=0.045。在使用利培酮药物治疗患者中，rs405509位点AC/CC基因型携带者相比AA基因携带者体质量降低的风险升高，HR（95%CI）为1.75（1.02-2.98），P=0.04。在除利培酮以外的其他药物治疗患者中，未发现rs769450，rs7412和rs405509不同基因型（相加模型、显性模型和隐性模型）与体质量增加、体质量降低的发生风险存在统计学关联，P值均>0.05。分层分析结果显示，在基线体质量正常组以及基线体质量超重或肥胖中，rs7412和rs405509不同基因型（相加模型、显性模型和隐性模型）与体质量降低的发生风险无异质性，P值均>0.05。结论: APOE基因rs7412和rs405509位点变异增加了SZ患者服用利培酮所致体质量降低的风险；临床应关注基线体质量正常患者APOE基因rs7412 C>T、rs405509A>C变异与利培酮所致体质量降低。     

连接蛋白37 rs1764390基因多态性与中国汉族人缺血性脑卒中的相关性研究

目的: 探讨连接蛋白37（connexin37,Cx37）基因rs1764390（A/G）多态性与中国汉族人缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）遗传易感性的关系。方法: 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）分析技术,结合琼脂糖凝胶电泳进行病例对照研究,检测184例IS患者（病例组）和149例健康人（对照组）Cx37基因 rs1764390（A/G）多态性位点的基因型分布和等位基因频率。结果: 病例组Cx37 rs1764390 AA、AG、GG基因型分布频率分别为 30.4%、48.9%、20.7%,其中突变等位基因G携带比例为45.1%,对照组AA、AG、GG基因型分布频率分别为 24.2%、51.0%、24.8%,其中突变等位基因G携带比例为 50.3%,经χ²检验,病例组与对照组基因型分布和等位基因频率均没有统计学差异（χ²=1.884 和1.804,P>0.05）。结论: Cx37基因rs1764390 A/G多态性与中国汉族人IS的发生和发展不存在明显的相关性,提示A/G等位基因可能不能作为判断中国汉族人IS易感性的分子遗传标记。     

有机阳离子转运体基因多态性与奥沙利铂毒性及疗效的相关性研究

目的：探讨有机阳离子转运体1的编码基因SLC22A1的SNP位点rs628031、rs650284、rs683369基因多态性与奥沙利铂毒性及临床疗效之间的相关性。方法：选取2018年1月至6月在北京大学深圳医院肿瘤科住院的72例结直肠癌患者,收集患者外周静脉血并提取DNA样本,利用SNaPshot SNP分型技术确定研究位点的基因型并分析。根据常见不良事件评价标准（CTCAE5.0版）评估奥沙利铂的胃肠道毒性、血液毒性以及神经毒性;根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）评估患者的化疗疗效,结合患者其他临床资料进行统计分析。结果：卡方检验结果显示SLC22A1基因位点rs628031和rs683369的多态性可能与奥沙利铂的化疗毒性及疗效相关。与rs628031 GG基因型相比,携带GA或AA基因型的患者3级恶心呕吐发生率更低（P=0.017）,同时疗效反应性也可能更差（P=0.008）;与rs683369 CC基因型相比,携带GC或GG基因型的患者3级恶心呕吐发生率更低（P=0.002）,同时疗效反应性也可能更差（P=0.014）。结论：SLC22A1的基因多态性与奥沙利铂的毒性及疗效之间存在相关性,可能为接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者的个体化方案调整及预后判断带来帮助。     

μ阿片受体基因内含子2多态性与美沙酮维持治疗剂量的关联分析

目的:探讨μ阿片受体基因内含子2的两个单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism, SNP) rs9479757和rs2075572与海洛因成瘾者美沙酮维持治疗剂量的相关性。方法:应用TaqMan荧光技术检测68例美沙酮维持治疗病例的rs9479757和rs2075572的基因型并进行与美沙酮维持剂量高低的关联分析。结果:rs9479757和rs2075572在美沙酮维持治疗高、低剂量组间的分布差异无统计学意义;rs9479757和rs2075572各基因型与美沙酮维持治疗剂量差异无统计学意义。结论:μ阿片受体基因内含子2的两个SNP (rs9479757和rs2075572)多态性与海洛因成瘾者美沙酮维持剂量的高低无明显相关性。     

安徽地区汉族心血管疾病患者SLCO1B1与ApoE基因多态性分布及其在他汀类药物临床个体化应用中的意义

目的：探讨脂质及药物代谢相关基因SLCO1B1和ApoE的基因多态性在安徽地区汉族心血管疾病患者中的分布，以评估他汀类药物个体化用药的效益/风险比。方法：利用PCR-荧光探针法技术检测2019年1月至2020年8月合肥市第二人民医院736例心血管疾病患者外周血基因组中SLCO1B1基因的rs2306283（388A>G）和rs4149056（521T>C）位点和ApoE基因的rs429358（388T>C）和rs7412（526C>T）位点的基因多态性分布特点，并与已报道的中国其他地区汉族心血管疾病患者的数据进行比较，分析不同地区间的基因型分布差异。结果：检测到安徽地区汉族心血管疾病患者中SLCO1B1基因型有6种，分别为*1a/*1a型（6.11%）、*1a/*1b型（29.08%）、*1b/*1b型（44.57%）、*1a/*15型（4.08%）、*1b/*15型（15.49%）、*15/*15型（0.68%），未检测到*1a/*5型、*5/*5型和*5/*15型；ApoE基因有6种表型，分别为E2/E2型（0.41%）、E2/E3型（11.96%）、E2/E4型（1.09%）、E3/E3型（67.66%）、E3/E4型（17.93%）、E4/E4型（0.95%）。两种基因的基因多态性频率分布满足Hardy-Weinberg遗传平衡，具有群体代表性。本研究人群中携带SLCO1B1正常肌病风险型的比例最高，约占79.76%；SLCO1B1中度肌病风险型和高度肌病风险型的人群比例较低，分别为19.57%和0.68%。ApoE大众类基因型比例最高，约占68.75%；ApoE保护类基因型及风险类基因型的人群比例分别为12.37%和18.88%。不同性别间SLCO1B1和ApoE基因表型患者差异无统计学意义。与华南地区心血管疾病患者相比，安徽地区ApoE基因多态性分布差异有统计学意义（P<0.05）。结论：安徽地区736例心血管疾病患者SLCO1B1和ApoE基因型分别以他汀药物剂量耐受性较高的正常肌病风险型和对他汀药物敏感的大众类基因型为主，服用他汀类药物诱发肌病的风险较低，降脂疗效较好；且两种基因的多态性分布均不受性别的影响，但ApoE基因多态性分布特征可能在地域上存在差异。因此，检测SLCO1B1和APOE基因多态性对于临床评估效益/风险比有重要的指导意义。     

MTNR1B rs10830963基因多态性对瑞格列奈治疗2型糖尿病患者疗效的影响

目的: 研究MTNR1B rs10830963基因多态性对瑞格列奈治疗2型糖尿病（T2DM）患者疗效的影响。方法: 选取新诊断的T2DM患者90例,口服瑞格列奈 1 mg,一日3次,连续8周,服药前和服药第8周末收集静脉血标本,测定治疗前后人体参数及糖脂代谢相关指标。采用高分辨溶解曲线方法对患者进 MTNR1B rs10830963基因分型。结果: 80例患者完成8周随访,CG+GG基因型携带者空腹血糖（FPG）下降幅度、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）升高幅度均小于CC野生型携带者（P<0.05）。结论: MTNR1B rs10830963基因变异与瑞格列奈治疗T2DM的疗效相关,CC基因型携带者疗效更好。     

PNPLA2基因多态性与中国汉族2型糖尿病患者缺血性脑卒中的相关性研究

目的: 探讨脂肪甘油三酯脂酶基因PNPLA2 rs1138693(T>C,L481P)多态性与中国汉族人群2型糖尿病患者缺血性脑卒中发生风险的相关性。方法: 病例对照研究共纳入368例中国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者(139例T2DM缺血性脑卒中患者和229例T2DM非缺血性脑卒中患者作为对照组),利用Taqman探针实时聚合酶链式反应TaqMan MGB Real-time PCR对PNPLA2 rs1138693(T>C)进行基因分型,并采用SPSS 20.0进行统计分析。结果: 对照组和缺血性脑卒中组患者临床资料中的年龄、性别、血压和同型半胱氨酸水平存在统计学差异(P<0.05)。缺血性脑卒中组患者PNPLA2 rs1138693位点的 CC基因型频率和C等位基因频率显著低于对照组(基因型频率:P=0.033;等位基因频率:P=0.011)。Logistic回归分析发现,在加性、显性和隐性遗传模型下,PNPLA2 rs1138693等位基因C是T2DM患者进展为缺血性脑卒中的保护因素(P<0.05)。结论: PNPLA2 rs1138693基因多态性与中国T2DM患者发生缺血性脑卒中的易感性有关,携带rs1138693 C等位基因的T2DM患者更不容易进展为缺血性脑卒中。     

急性期精神分裂症转换帕利哌酮治疗的疗效及安全性

目的: 对接受足疗程奥氮平单一治疗无效的急性期精神分裂症住院患者,逐步替换为帕利哌酮缓释片单一治疗后,观察其疗效和不良反应,以及对患者个人和社会功能的改善作用。方法: 将45例受试者随机分为两组,研究组23例,由原先的奥氮平替换为帕利哌酮缓释片治疗6周;对照组22例,由原先的奥氮平替换为利培酮治疗6周。治疗前后分别用阳性与阴性症状量表(PANSS)、个人与社会功能量表(PSP)和不良反应量表(TESS)评价疗效和不良反应。结果: 研究组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般精神病理分自基线降低,以及PSP总分自基线升高均具有统计学意义(P<0.01)。研究组发生失眠、嗜睡、锥体外系不良反应(EPS)、血清催乳素升高各1例,但均可耐受。结论: 对于奥氮平治疗无效的急性期精神分裂症患者,替换为帕利哌酮缓释片治疗或能安全有效地控制阳性/阴性症状,且明显改善患者的个人和社会功能。     

奥氮平与利培酮治疗老年精神分裂症患者疗效及执行功能比较

目的: 比较奥氮平与利培酮治疗老年精神分裂症的疗效及对执行功能的影响。 方法: 84例老年精神分裂症患者随机分为奥氮平组(43例)和利培酮组(41例),于治疗前及治疗后第8周末采用阳性与阴性症状量表(PANSS)和威斯康星卡片分类测验(WCST)评定疗效和执行功能,分别比较每组治疗前后及两组间的结果。 结果: 治疗后奥氮平组的有效率及显效率分别为 90.6％和 67.4%,利培酮组的有效率及显效率分别为 92.6％和 68.3％,两者差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后奥氮平组的阴性症状分低于利培酮组(P<0.01)。利培酮组WCST的完成分类数低于奥氮平组,持续性错误数和总错误数高于利培酮组(P<0.01)。 结论: 奥氮平和利培酮均能有效改善老年精神分裂症的症状和执行功能,但奥氮平对阴性症状和执行功能的改善效果更好。     

帕利哌酮与奥氮平治疗首发精神分裂症患者的疗效观察

目的: 探讨帕利哌酮与奥氮平治疗首发精神分裂症患者的疗效及对糖代谢、血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）浓度的影响。方法: 80例首发精神分裂症患者随机分为帕利哌酮组40例和奥氮平组40例,治疗8周。用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）评定临床疗效,用副反应量表（treatment emergent symptom scale, TESS）评估不良反应。于基线期以及第4和8周末检测两组的空腹血糖（fasting blood sugar, FBS）,用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA）检测血清BDNF浓度。结果: ①治疗8周后,帕利哌酮组总有效率68.4%,与奥氮平组的63.1%相似（P>0.05）;②两组在治疗4周、8周末的PANSS总分及各因子分均较基线期有明显降低（P<0.05）,组间阳性和阴性症状评分差异无统计学意义（P>0.05）;③组内相比,奥氮平组8周末FBS水平较4周末明显升高,差异有统计学意义（P<0.01）,而帕利哌酮组差异无统计学意义（P>0.05）;组间比较,8周末奥氮平组FBS水平较帕利哌酮组明显升高, 差异有统计学意义（P<0.01）;④与基线期相比,治疗4、8周末两组BDNF浓度均有明显升高（P<0.01）,组间比较,8周末帕利哌酮组BDNF浓度较奥氮平组明显升高,有统计学意义（P<0.01）。结论: 帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效与奥氮平相当,对糖代谢影响及升高血清BDNF的浓度优于奥氮平。     

OCT2、MDR1基因多态性与婴幼儿万古霉素血药浓度及临床疗效的相关性研究

目的: 考察有机阳离子转运体2（OCT2）和多药耐药基因1（MDR1）的基因多态性与婴幼儿万古霉素稳态谷浓度及临床疗效的相关性。方法: 收集91例万古霉素治疗的婴幼儿患者血样,酶免疫放大分析法测定万古霉素血药浓度,聚合酶链式反应（PCR）和DNA测序技术检测基因分型。比较OCT2 G808T（rs316019）和MDR1 C3435T（rs1045642）不同基因型对万古霉素谷浓度及临床疗效的影响。结果: 91例患者中,谷浓度达到10～20 μg/mL的比例为16.5%;5～<10 μg/mL和10～20 μg/mL浓度范围万古霉素的临床有效率（88%,93.3%）显著高于5 μg/mL以下浓度（44%）（P<0.05）,同时5～<10 μg/mL和10～20 μg/mL浓度范围万古霉素的临床有效率相近。OCT2 G808T纯合突变型（TT）患者万古霉素谷浓度（10.15±2.35） μg/mL和谷浓度/剂量比（0.98±0.27） μg·mL-1·mg-1·kg均显著高于野生型（GG）患者（6.92±2.83） μg/mL和（0.59±0.22） μg·mL-1·mg-1·kg（P<0.05）;同时,TT型患者临床有效率（100%）明显高于GG型（73.2%）（P<0.05）;而MDR1 C3435T突变型和野生型患者的万古霉素谷浓度、谷浓度/剂量比及临床疗效相近（P>0.05）。结论: OCT2 G808T基因突变可能与婴幼儿患者万古霉素的稳态谷浓度及临床疗效相关。     

面向等离子体W材料改善韧性的方法与机制

目的: 探讨胰岛素样生长因子1（IGF-1）基因多态性与抗高血压药物治疗后血压水平的关联性。方法: 运用流行病学现况调查方法,收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的780例高血压患者的一般临床特征并测量其血压和临床生化指标。选择IGF-1基因的5个标签位点,采用TaqMan技术进行基因分型。采用协方差分析及分层分析对其基因多态性与药物治疗后血压水平的关系进行评价。结果: 在服用降压片的高血压病人中,rs6219位点不同基因型之间舒张压水平差异有统计学意义（P=0.01）。在服用复方利血平的高血压病人中,rs5742612和rs6218位点不同基因型之间收缩压水平差异有统计学意义（P值分别为0.04、0.017）。在服用珍菊降压片的高血压患者中,rs6218位点不同基因型之间舒张压水平及rs6219位点不同基因型之间收缩压水平差异均有关联（P值分别为0.017、0.033）。进一步分层分析发现,服用降压片的患者中,随着rs35767位点遗传变异女性收缩压的水平呈线性下降,而男性舒张压水平呈线性上升,校正混杂因素后P值分别为0.028、0.038。结论: IGF-1基因多态性与复方利血平、降压片和珍菊降压片三种抗高血压药物治疗后血压水平均有显著相关,提示IGF-1基因可能是高血压重要的药物疗效生物标记。     

阿立哌唑治疗精神分裂症的临床评价

目的: 评价国产阿立哌唑对精神分裂症的疗效与安全性。方法: 80例精神分裂症患者随机分为2组:阿立哌唑组40例,给予阿立哌唑10~ 20mg·d^-1,po,qd;氯氮平组40例,给予氯氮平300 ~500 mg·d^-1,po, Bid。采用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)评价临床疗效、不良反应症状量表(TESS)评价不良反应,观察8周。结果: 阿立哌唑治疗后PANSS总分减分率为50.4%,有效率为87.5%;氯氮平PANSS总分减分率为49.4%,有效率为85.0%.两组总体疗效相当(P>0.05)。阿立哌唑对阴性症状起效较早。阿立哌唑组常见不良反应有锥体外系反应(EPS)(17.5%)、头痛(12.5%)、恶心呕吐(10%),但与氟氮平组比较差异无显著性(P>0.05),且程度较轻,无血象及糖代谢异常;与氯氮平组较多的过度镇静(37.5%)、流延(45%)、便秘(25%)、体重增加(25%)比较差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。结论: 阿立哌唑是一种治疗精神分裂症安全有效的药物。     

奥氮平在精神分裂症中的血清药物浓度/剂量比影响因素研究

目的:探讨影响精神分裂症患者服用奥氮平后血清药物浓度/剂量比（C/D）的因素。方法:回顾性收集了2018年本院304例精神分裂症住院患者的病例资料并查阅入组患者的病历与医嘱,计算奥氮平C/D值,分别考察性别、年龄、BMI、药物来源（国产或进口）、吸烟、合并用药、CYP1A2代谢酶基因型对奥氮平C/D值的影响。结果:男性患者的C/D均值为（2.59±1.08） ng·mL-1·mg-1·d,女性患者的C/D均值为（3.14±1.80） ng·mL-1·mg-1·d,女性患者的C/D均值在统计学上显著高于男性患者的C/D均值（P=0.032）。联合使用肝药酶诱导剂或抑制剂会显著影响患者的C/D值;吸烟会显著降低奥氮平的C/D值（P=0.024）;不同年龄与CYP1A2基因型患者的C/D值没有统计学差异;BMI与奥氮平的来源对患者的C/D值没有显著性影响。结论:患者服用奥氮平后的C/D值主要与患者的性别、合并用药以及是否吸烟有关,同时也需要充分考虑患者的基因型。