药用辅料对细胞色素P450氧化酶的作用研究进展

药用辅料可显著影响药物代谢酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的活性,进而影响药物的代谢、疗效和安全性。药用辅料的生物学效应研究应引起重视。本文查阅了国内外发表的相关文献,进行了分析、综合。     

CYP3A4 和P 糖蛋白与药物的肠道处置

肠CYP3A4 介导的生物转化和P 糖蛋白介导的药物主动泵出肠细胞是决定口服药物生物利用度的主要因素。有证据显示CYP3A4 和P 糖蛋白在小肠不是共同调节的, 但两者在药物肠道处置中的协同作用已得到体外试验和动物体内试验的证实。进一步了解两者的相互作用有助于改善CYP3A4 /P 糖蛋白底物的生物利用度。     

肠道菌群对药物代谢动力学的影响及其在仿制药质量与疗效一致性评价中的思考

仿制药占我国化药市场的95%以上,其质量直接关系到国民用药的疗效和安全。以药代动力学参数为终点的生物等效性评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要内容。肠道菌群被认为对药物的药代动力学具有重要影响。本文综述了肠道菌群对药代动力学影响并分析其在仿制药质量与疗效一致性评价中的潜在意义。     

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。     

细胞色素P450 3A 选择性探针药物的评价

理想的细胞色素P450 3A(CYP3A) 探针药物有助于检测CYP3A 活性, 辅助临床合理用药。本文对CYP3A 选择性探针药物进行比较和综合分析, 评价各种CYP3A 选择性探针药物的特点, 阐明对临床合理用药的指导意义。在已筛选的CYP3A 选择性探针药物中, 咪哒唑仑是一较理想的探药。     

天然药对CYP3A 的影响

天然药在我国及东南亚国家应用相当广泛, 在欧洲及美国, 天然药正日益受到重视。天然药成分虽复杂, 但其单体或有效成分与合成药一样, 大多数是通过细胞色素P450 酶(CYP450)代谢。CYP3A 是很重要的CYP450 酶系, 临床上一半以上药物由其代谢。目前很多体外、体内实验证明多种天然药及其成分广泛影响CYP3A, 从而在合并用药时, 导致药物间的相互作用。研究天然药对CYP3A 的调控不仅对安全合理用药有指导作用, 而且对于新药研发和揭示药物相互作用机制都有指导意义。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对沙格列汀疗效的影响

目的: 探讨P450酶CYP3A5和P-糖蛋白MDR1基因多态性对沙格列汀降糖疗效的影响。方法: 98例2型糖尿病患者及84例健康对照抽取静脉血并提取DNA,用PCR-RFLP方法进行CYP3A5和MDR1基因分型。患者均口服二甲双胍8周后加用沙格列汀继续8周治疗,测定沙格列汀用药前后的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等临床指标。运用SPSS软件结合临床资料进行统计分析。结果: CYP3A5与MDR1各基因型的一般情况如年龄、性别、体重指数、腰臀比、空腹血糖、餐后血糖等均无统计学差异（P均>0.05）。二甲双胍和沙格列汀8周治疗后比较治疗前后不同基因型临床指标的差异发现：CYP3A5*3/*3基因型患者的空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、空腹血清胰岛素、糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于CYP3A5*1/*1和*1/*3基因型患者（P均<0.05）。MDR1 C3435T多态性CC基因型患者空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于MDR1 C3435T的CT和TT基因型患者（P均<0.05）。结论: CYP3A5*1、*3基因型与MDR1 C3435T多态性能够影响2型糖尿病患者沙格列汀降糖疗效。其中,CYP3A5*3/*3基因型与MDR1 C3435T CC基因型患者降糖疗效更好。     

钙通道阻滞剂对肾移植患者环孢素血药浓度/剂量的影响与 CYP3A5 基因多态性有关

目的: 研究CYP3A5基因多态性对合用钙通道阻滞剂(CCBs)患者环孢素(CsA)血药浓度/剂量(C/D) 的影响。方法: 利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP) 分析技术对 69例肾移植患者 CYP3A5 基因进行分型, 研究患者在合用CCBs后CsA C/D 的差异及与 CYP3A5 基因型的关系。结果: CYP3A5 基因型为 ＊1/＊1、＊1/＊3 和＊3/＊3 型的患者分别有8例、23例和38例。肾移植患者的 CYP3A5 A6986G 多态性(CYP3A5＊3) 发生频率为 71.74%。未用CCBs的CYP3A5＊1/＊3 和CYP3A5＊3/＊3 患者其 CsA CD 分别是野生型患者的 1.73 倍和 2.43 倍,CYP3A5 ＊1/＊1、＊1/＊3 型患者在合用 CCBs 前后CsA 的C/D 明显提高( 19.90±7.66 vs 36.01±8.18, 34.33 ±7.87 vs 46.16 ±9.63 ng·mL^-1 per mg·kg^-1;P <0.01, P <0.05) , 而 CYP3A5 ＊3/＊3 型患者CsA的C/D无明显变化(48.27±10.60vs 46.42 ±9.24 ng.mL^-1 per mg·kg^-1)。结论: CCBs对肾移植患者CsA 的 C/D的影响与 CYP3A5基因多态性相关。     

细胞色素P450 SNP与冠心病易感性关系的研究进展

冠心病是一种由遗传和环境共同作用引起的复杂性疾病。大量研究表明细胞色素P450（CYP）代谢物如环氧二十碳三烯酸（EETs）、20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）和性激素在维持心血管功能稳态中起重要作用。在体内，CYP2C19和CYP2J2可催化花生四烯酸代谢生成EETs；CYP4F2和CYP1A1是20-HETE生成的主要合成酶； CYP17A1和CYP19是性激素合成的重要酶。因此，上述CYP基因的多态性很有可能通过影响其代谢产物的生成进而影响冠心病的发生。本文对近5年CYP基因多态性与冠心病易感性关联研究作一综述，以期为冠心病个体化防治提供参考。     

黄连解毒汤对人细胞色素P450酶6个亚型的体外抑制作用研究

目的: 研究黄连解毒汤对人肝微粒体6个亚型CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的体外抑制作用。方法: 采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定对乙酰氨基酚、6α-羟基紫杉醇、4-羟基双氯芬酸、4-羟基美芬妥英、右啡烷、1-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮,分别代表CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的活性;黄连解毒汤提取物和7种混合探针底物在人肝微粒体中共同孵育,并计算其IC₅₀值表示对CYP450酶的抑制程度。结果: 在人肝微粒体体外孵育体系中,黄连解毒汤对CYP2D6的IC₅₀值为 3.54 μg/mL,对CYP1A2的IC₅₀值为 10.8 μg/mL,对CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4_T和CYP3A4_M亚酶的IC₅₀值依次为 67.7、299、530、199和 607 μg/mL。结论: 在正常剂量下,黄连解毒汤对人肝微粒体CYP2D6和1A2可能有抑制作用,对人肝微粒体CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4无明显抑制作用。     

基于生理的口服吸收模型在仿制药研发中的应用和趋势

建立良好的体内外相关性有助于准确分辨出仿制药与参比制剂在有效性、质量、稳定性和安全性相关的药学差异,这对于仿制药的开发意义重大。与传统的房室模型反卷积法相比,基于生理的口服吸收模型可从口服吸收药时曲线中分离出渗透、代谢或转运的动力学过程,从而更为准确地描述体内吸收曲线,更好地建立起体内外相关性。目前,基于生理的口服吸收模型已被欧美制药企业普遍用于剂型开发和生物等效性试验的支持,并被FDA推荐为促进仿制药开发的主要工具之一。本文综述了基于生理的口服吸收模型的应用进展、研究策略和面临的挑战与希望,以期支持我国目前正在开展的仿制药研发和一致性评价工作。     

仿制药一致性评价现状调查及对策

为提升已上市的仿制药质量水平,淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种,国家食品药品监督总局全面启动了仿制药一致性评价工作。在调查我国仿制药现状的基础上,本文分析了当前仿制药一致性评价工作面临的一些制约因素,并最终有针对性地提出了解决对策,供业内及监管部门参考。     

氯沙坦钾片的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响

目的: 评价试验制剂氯沙坦钾片(杭州民生药业)与参比制剂氯沙坦钾片(杭州默沙东制药)的生物等效性及CYP2C9^*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响。方法: 采用PCR测序法对健康中国汉族受试者CYP2C9^*3(rs1057910 A>C)位点进行基因分型,筛选36名受试者入组本试验,其中CYP2C9^*1/^*1(AA)基因型个体32例,CYP2C9^*1/^*3(AC)基因型个体4例。本研究为两制剂、两周期交叉设计,单次、开放口服给药的单中心试验,给药剂量为氯沙坦钾片(50 mg/片)1片。通过液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢产物E-3174的浓度,采用DAS3.2.2非房室模型药动学参数计算的方法求算药动学参数。结果: 受试试剂对参比制剂的相对生物利用度分别为氯沙坦(101.5±20.2)%、E-3174(100.0±13.8)%;同CYP2C9^*3为AA基因型受试者相比,AC基因型受试者中氯沙坦的药代动力学参数AUC_0-12、AUC_inf以及C_max升高,其中AUC_0-12、AUC_inf差异有统计学意义;E-3174的药代动力学参数AUC_0-48和AUC_inf降低,不同基因型间差异无统计学意义。结论: 两种制剂生物等效; CYP2C9基因1075A>C突变可导致氯沙坦代谢减慢,但氯沙坦临床剂量可能不需要根据CYP2C9基因型进行调整。     

塞来昔布胶囊犬口服给药的体内过程及一致性评价

目的: 建立Beagle犬血浆中塞来昔布的定量测定方法,考察Beagle犬口服塞来昔布胶囊体内药代动力学过程,并与进口的西乐葆胶囊比较,进行体内过程一致性评价。方法: 采用双周期自身交叉实验设计,8只Beagle犬分别单剂量口服西乐葆和塞来昔布胶囊,用HPLC法测定血浆中的塞来昔布浓度,以DAS 2.0 药代动力学计算程序拟合药物浓度-时间曲线,计算药动学参数和相对生物利用度。结果: 塞来昔布胶囊和西乐葆胶囊主要药代动力学参数t_max分别为(2.0±0.8)、(2.0±0.9) h、C_max分别为(902±433)、(764±295) μg/L、AUC_(0→t)分别为(10053±6100)、(9266±3967) μg·h·L^-1,差异均无统计学意义(P>0.05)。相对生物利用度为(106.0±26.7)%。结论: 塞来昔布胶囊与西乐葆胶囊的体内过程具有一致性。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药，有助于解决药品的可及性问题，也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂，且具有药物递送和局部作用的特殊性，仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同，均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性），但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识，原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定，还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究，药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较，并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

CYP450酶特性及其应用研究进展

细胞色素P450(CYP450)是药物和其他内、外源物的主要代谢酶, 本文综述了人体内参与药物代谢的几种主要代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6的分子生物学特征, 中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用。