两阶段估计法在肿瘤临床试验转组分析中的应用

目的:探讨两阶段估计法（two-stage estimation, TSE）在肿瘤临床试验转组分析中的应用。方法:阐述TSE法的理论与实现步骤，并应用该法对一项双臂抗肿瘤药物随机对照试验的数据进行校正，评估校正前后两组生存曲线以及风险比的变化情况。将TSE法的分析结果与秩保持结构失效时间模型（rank preserving structural failure time models, RPSFT）的分析结果进行对比。结果:TSE方法校正后的分析结果显示，安慰剂组校正前的中位生存时间高于校正后的中位生存时间，同时校正前组间风险比也高于校正后的组间风险比，且与秩保持结构失效时间模型的校正结果相近。结论:TSE法易于实现且较为可靠，在临床试验转组分析中有较大的应用价值，但同时亦需注意其应用条件。     

临床试验中组间不同删失率对疗效评价的影响

目的: 探讨临床试验中组间不同删失比例对疗效评价的统计学性质的影响。方法: 采用蒙特卡罗方法模拟两组生存数据,在不同删失比例的水平下,评价log-rank检验和Cox比例风险模型的假设检验和参数估计。结果: 当两组删失比例相等时,I类错误最小,对风险比的估计值最准确,且检验效能也相对较高;在两组删失率较低,且删失率接近时,假设检验的结果可信度更高;但当两组删失率相差越来越大时,I类错误失控,且把握度亦受影响。结论: 临床试验中运用生存分析,确保足够样本量的情况下删失率应控制在30%以内,并且建议两组删失率之差不要超过10%。     

国际多中心临床试验中两种一致性评价方法的比较

目的: 探讨国际多中心临床试验中的两种一致性评价方法,为设计国际多中心临床试验提供参考。方法: 通过理论推导的方法,采用R软件编程计算样本比例和一致性概率。 结果: 在其他参数设置相同的时候,方法一中J区域疗效越好时,J区域所需要的样本比例越小。一致性概率对样本量的影响比检验效能更大。J区域所占样本比例在10%～50%时,区域数小于等于3时根据方法二得到的一致性概率均高于方法一。4个区域且J区域样本比例在10.0%～22.4%时,方法二一致性概率高于方法一;而比例在22.4%～50.0%时,方法二一致性概率低于方法一。结论: 方法一的样本量主要受把握度、一致性概率和J区域疗效。方法二还受区域数的影响,在使用方法二时,区域数不能太多。     

基于改进相对距离评价生物相似性

目的: 探讨基于改进相对距离的生物相似性评价方法。方法: 在仅考虑均数差异的传统相对距离基础上加入变异指标构造改进相对距离,通过模拟试验验证利用Bootstrap方法统计分析的一类错误和检验效能。结果: 基于传统相对距离利用Bootstrap方法与常规方法表现相当,基于改进相对距离利用Bootstrap方法能有效控制一类错误,并保证较高的检验效能。结论: 基于改进相对距离利用Bootstrap方法统计分析可更全面准确地评价生物相似性。     

响应-自适应随机化分组方法

目的: 介绍临床试验中一种随机化分组方法——响应-自适应随机化分组方法。方法: 结合模拟实验,介绍响应-自适应随机化分组方法中“胜者优先原则”和“随机化胜者优先原则”的思想和原理,并讨论响应-自适应随机化分组方法的优缺点及应用中需注意的问题。结果: 模拟结果显示,与传统的等比例分配结果相比,随机化胜者优先原则可以减少临床试验中的失败人数,而检验效能降低很少。结论: 与传统等比例分配相比,响应-自适应随机化分组方法更好地兼顾了伦理问题,值得临床界及统计学界重视,完善后可推荐在临床试验中应用。     

一种新型I期临床试验的模型辅助设计方法——贝叶斯最优区间(BOIN)设计

目的: 介绍一种新颖的I期临床试验模型辅助设计方法——贝叶斯最优区间设计(BOIN Design, Bayesian optimal interval design),包括其实施流程、实际应用等,并评价其表现。方法: 在贝叶斯理论框架下,BOIN设计以最小化错误决策概率为目的,推导需增减剂量时的容忍毒性边界值,并通过比较实际毒性率与该边界值决定剂量转变。以真实案例详解其实施流程。通过与现有设计方法的对比评价BOIN的表现。结果: BOIN设计具有最优化、安全、稳健、简单实用等性质。模拟实验表明,BOIN设计能够更精准地识别最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)。结论: BOIN设计具有与基于模型设计相仿的统计学表现,同时更加简练、易于实施且更易于满足特定的安全需求。BOIN设计在国外已经广泛应用于不同类型的癌症研究,是值得推广的I期临床试验剂量探索的新方法。     

基于混合先验的MRCT中疗效一致性的评价

目的: 在国际多中心临床试验（multiregional clinical trials, MRCT）研究中,对一种基于先验的疗效一致性评价准则作修改,并比较准则的特性。方法: 除特定中心外,其他中心用极大似然法估计疗效;特定中心采用基于混合先验的贝叶斯方法。根据贝叶斯公式,得到该中心的估计疗效,以此制定评价该中心疗效一致性的准则。比较4种准则的确保概率(AP₁, AP₂, AP₃, AP₄)和错判率(FR)。结果: 多个因素影响准则的确保概率。在特定中心疗效接近MRCT疗效时,除AP₃外的其他准则均能得到一致性的结果;在特定中心无效时,AP₂和AP₃的错判率较低。结论: 综合确保概率和错判率的结果,推荐AP₂作为评价特定中心与MRCT疗效一致性的准则。     

高变异药物平均生物等效性试验中两种重复交叉设计的样本量估计

目的: 探讨高变异药物生物等效性试验中监管部门推荐的两种重复交叉设计的样本量估计。方法: 在统计模型框架下推导两种重复交叉设计的方差，结合监管部门推荐的参比制剂校正方法，通过检验效能与样本量的关系得到样本量估计。同时编写了SAS程序以方便实际研究中的应用。结果: 两种重复交叉设计推导出的方差相等，结合EMA和FDA参比制剂校正方法估计样本量，EMA对高变异药物生物等效性研究需要的样本量在相同参数配置下比FDA指南需要的样本量大。CV等于30%时，EMA的样本量是连续变化的，而FDA的样本量是不连续的。当CV大于50%时，因为EMA采用了固定的等效性界值，所以样本量开始增加，而FDA则因为等效性界值继续放宽，因而样本量则变化不大。结论: 本文基于两种重复交叉设计，采用最佳线性无偏估计的方法推导的方差，结合监管部门要求的参比制剂校正方法算出的样本量估计具有严谨的数理统计基础，希望能给研究者进行高变异药物生物等效性研究时的样本量估计提供帮助。