基于支持向量机的Aβ聚集抑制剂活性预测

脑部淀粉样β多肽（β-amyloid peptide,Aβ）的纤维化沉积是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）主要病理特征之一。因此,开发Aβ聚集抑制剂对AD治疗具有重要意义。本文采用支持向量机（Support Vector Machine,SVM）方法分别构建Aβ和Aβ₄₀聚集抑制活性分类模型。采用五重交叉验证筛选模型参数,并通过留一法验证模型。结果表明,Aβ和Aβ₄₀聚集抑制剂分类模型对训练集的预测精度分别为98.4%和93.2%,对测试集的预测精度分别为73.3%和75.0%。我们利用预测效果较好的Aβ₄₀聚集抑制剂分类模型从中药化学数据库（Traditional Chinese Medicines Database,TCMD）中筛选出17种具有潜在Aβ抑制活性的中药化合物。经统计分析,含有以上命中化台物最多的中草药植物分别为雷公藤（Tripterygium wilfordii）和猴头菌（Hericium erinaceus）。这为从中药化合物中发现新的AD治疗药物提供了理论指导。     

对Rac1蛋白抑制作用的生物还原剂的虚拟筛选

乏氧是肿瘤组织的重要特点,而在肿瘤组织中高表达的 Rac1蛋白是与氧化还原过程密切相关的蛋白质,且参与肿瘤发展的多个过程。Rac1抑制剂可有效抑制肿瘤细胞的侵润与发展。因此,有效的Rac1抑制剂可成为潜在抗癌药物。目前能用于临床治疗肿瘤的 Rac1抑制剂鲜有报道。生物还原剂是一大类对乏氧细胞有特异毒性的化合物,可以靶向作用于乏氧细胞,抑制乏氧肿瘤细胞的生长。本文根据Rac1的三维结构,利用虚拟筛选软件PyRx,在化合物库中对约1.5万个硝基杂环化合物、芳香氮氧化合物、脂肪氮氧化合物、醌类化合物等生物还原剂进行筛选,根据结合能、结合位点、结合模式等条件筛选出6个候选Rac1抑制剂,为靶向乏氧肿瘤细胞的生物还原剂的开发、构效关系研究提供理论依据。     

对Racl蛋白抑制作用的生物还原剂的虚拟筛选

;乏氧是肿瘤组织的重要特点,而在肿瘤组织中高表达的Racl蛋白是与氧化还原过程密切相关的蛋白质,且参与肿瘤发展的多个过程。Racl抑制剂可有效抑制肿瘤细胞的侵润与发展。因此,有效的Racl抑制剂可成为潜在抗癌药物。目前能用于临床治疗肿瘤的Racl抑制剂鲜有报道。生物还原剂是一大类对乏氧细胞有特异毒性的化合物,可以靶向作用于乏氧细胞,抑制乏氧肿瘤细胞的生长。本文根据Racl的三维结构,利用虚拟筛选软件PyRx,在化合物库中对约1.5万个硝基杂环化合物、芳香氮氧化合物、脂肪氮氧化合物、醌类化合物等生物还原剂进行筛选,根据结合能、结合位点、结合模式等条件筛选出6个候选Racl抑制剂,为靶向乏氧肿瘤细胞的生物还原剂的开发、构效关系研究提供理论依据。     

2-芳基苯并噁唑衍生物的三维定量构效关系研究

溶血磷脂酸酰基转移酶-β(LPAAT-β)是肿瘤治疗的新靶点,2-芳基苯并噁唑衍生物是最近发现的LPAAT-β抑制剂,可以选择性抑制LPAAT-β的活性,从而抑制肿瘤细胞的增殖。本文运用比较分子力场分析(CoMFA)建立了2-芳基苯并噁唑LPAAT-β抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,考察了网格步长对模型的影响。优化后的模型交叉验证系数q~2=0.626,最佳主成分数为3,传统的相关系数r~2=0.933,统计方差比F=102.391。该模型对训练集和测试集化合物进行预测,预测值和实验值非常接近,表明模型具有很好的预测能力。该模型显示立体场和静电场对生物活性的贡献分别为59.5%和40.5%。CoMFA模型的三维等值图可为改造化合物结构提供理论依据。     

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的理性筛选

介绍了理性筛选流感病毒神经氨酸酶抑制剂的全过程，共分4个阶段：1)化合物数据库类药性处理；2)建立神经氨酸酶抑制剂三维药效团并对目标数据库进行构象搜索；3)分子对接及对接后分析；4)神经氨酸酶抑制模型的建立及待测化合物的活性检测。活性检测后发现4个活性化合物，其中Ic。为10。M的化合物1个．Ic，。为10^-6M的化合物2个，IC50为10^-7M的化合物1个。应用理性筛选方法，从化合物数据库中挑选出部分化合物进行神经氨酸酶抑制活性的筛选，减少了药物筛选的盲目性，提高了药物发现的机率。     

机器学习预测ACEI的比较与分析

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对高血压的治疗具有重要意义。基于从结构复杂的化合物数据库中构建的候选小分子数据集,采用分子对接技术从数据集中筛选出样本构建分类模型。分别采用支持向量机、[K]近邻、决策树、随机森林和贝叶斯方法建立血管紧张素转换酶潜在抑制剂和非抑制剂的分类模型。经结果对比,支持向量机相比于其他方法有更高的预测率,其中模型总体预测率和相关系数分别为82.4%和0.653。研究表明,支持向量机方法对于虚拟筛选血管紧张素转换酶抑制剂具有良好的效果。     

美白酪氨酸酶和腺苷酸环化酶抑制剂的计算机毒性研究

许多美白产品及皮肤色素异常的治疗药物都含有酪氨酸酶抑制剂,其主要功能是减少皮肤黑色素的生成,目前市面上黑色素抑制剂均有一定的副作用或其美白效能不如理想,因此近10年来研发了许多高效能的酪氨酸酶抑制剂,但对其毒性的研究则寥寥可数。本研究采用以定量构效关系模型（QSAR）为主要原理的计算机毒性研究软件Toxtree对643个从文献及BindingDB数据库中取得的酪氨酸酶抑制剂进行皮肤毒性研究,发现其中约一半的带有刺激性、腐蚀性或致癌性。本研究亦对这643个抑制剂进行柔性分子对接,其目标为能促成黑色素生成的腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC）。通过分析这643个抑制剂对酪氨酸酶的抑制常数(IC₅₀)、脂水分配系数、计算机毒理预测进行及对AC的分子对接结果,认为化合物ChEMBL,228162、228164和491410有最高的药物潜在价值。     

HMG-CoA还原酶抑制剂的虚拟筛选模型的建立

HMG-CoA还原酶(简称HMGR)是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低罹患心脑血管疾病的几率。虽然已经有数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性,特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。论文根据hHMGR的晶体结构,利用Dock、FlexX、Autodock 3个程序建立了hHMGR抑制剂的虚拟筛选模型,模型的可靠性通过重复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法得以验证,最后,分析各种对接软件的特点,指出了hHMGR抑制剂虚拟筛选,特别是目筛中应当注意的问题,以期为新型HMGR抑制剂的设计提供指导。     

计算机药物筛选方法探讨

本文论述了计算机药物筛选方法及其应用程序的开发,并通过建立乙酰胆碱酯酶（AchE)抑制剂的筛选模型,检测化合物样品的生物活性,比较生物活性结果与计算机筛选结果,检验了计算机药物筛选方法的可靠性。结果表明,计算机药物筛选方法在创新药物研究中具有重要意义,但需要进一步改进,并结合其他方法来提高它的可靠性。     

基于QSAR模型研究芳烃化合物对小球藻的抑制活性

芳烃化合物正随着工业的快速发展和溢油事故的频繁发生影响着海洋生态系统的健康,提高定量构效关系（QSAR）模型预测未知芳烃化合物毒性的能力是做好芳烃化合物安全防范措施的任务之一。为建立芳烃化合物物化性质与小球藻抑制活性间的QSAR模型,以实验获取的21种芳烃化合物对小球藻96 h的抑制活性数据为基础,采用密度泛函理论（DFT）中的B3LYP方法,在6-311G^**基组上全优化计算21种芳烃化合物结构参数,运用SPSS 12.0 for Windows程序,将这些结构参数作为理论描述符,逐步回归得到芳烃化合物对藻类抑制活性的QSAR模型。该模型相关系数R²为0.925,交叉验证相关系数q²为0.898,说明所建模型具有良好的预测能力和较强的稳定性;所建模型包含2个参数（分子体积和最正氢电荷）,其中分子体积显著影响了该类化合物对小球藻的抑制活性。     

光系统Ⅱ抑制剂的三维构效关系和相关性研究

光系统Ⅱ（ＰＳＩＩ）抑制剂要导致ＰＳＩＩ反应中心的电子传递受阻,被认为是重要的除草剂。近年来发现许多合物都有希尔反应抑制活性。本文利用比较分子场方法,在药效团模型基础上,对不同系列的光系统ＩＩ抑制剂的结构和活性关系进行了分析和讨论。     

基于结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂虚拟筛选

组蛋白去乙酰化酶是抗肿瘤作用的新靶点,基于该酶复合物的三维结构,首先对具有分子多样性的数据库进行了虚拟筛选;然后根据已知HDAC抑制剂的结构特征和筛选的结果,以及与生物大分子互补性,选择合理的构建单元,组建靶向的虚拟组合库;最后进行数据库虚拟筛选,对分子对接的结果进行评分,选择出理论上与HDAC有较好结合能力的化合物,设计了酰胺类、脲类和酰肼类全新结构类型的HDAC抑制剂,初步生物活性评价结果表明,预期有生物活性的化合物显示出一定的HDAC酶抑制活性。     

信息技术与数学整合一例——利用几何画板探究一道中考题

2007年,牡丹江市升学考数学卷有这样一道中考题（以下简称考题）： 已知四边形ABCD中,AB⊥AD,BC⊥CD,AB=BC,∠ABC=120o,∠MBN=60°,∠MBN绕B点旋转,它的两边分别交DA、DC（或它们的延长线）于E、F。     

基于降噪自编码神经网络的化合物毒性预测方面的研究

常规毒理学实验方法周期长,耗资高,对现代药物研发和环境化合物安全性评估具有局限性,通过对化合物毒理性研究,提取1047维分子指纹特征,提出去噪自编码神经网络无监督学习机制及对腐败特征的自联想学习特性提取隐含毒性化合物特征,实现化合物毒性预测和毒性化合物的活性预测。该方法在化合物毒性预测和活性预测中的预测精度分别为79.825%,80.85%, 敏感性分别为79.62%,80.25%,特异性分别为80.03%,81.45%。实验结果表明,去噪自编码网络较浅层机器学习更适用于高通量化合物毒性预测, 较传统自编码网络更具优越性。     

姜黄素衍生物对乙醛脱氢酶1的活性抑制及构象关系研究

该研究测试了姜黄素及姜黄素衍生物对乙醛脱氢酶1(ALDH1)的体外抑制活性。结果表明大部分化合物对ALDH1具有较好的抑制作用,其中化合物A2对乙醛脱氢酶1的抑制作用最强,IC_(50)为8.2μmol/L,与对照物二硫仑(IC_(50)2.91μmol/L)的抑制活性在同一数量级,且比姜黄素(36.9μmol/L)的活性高4.5倍。通过Surflex-dock对姜黄素衍生物与ALDH1的分子对接相互作用研究,发现母体为戊二烯酮结构的化合物,当增加两端苯环的氢键受体和吸电子取代基,以及增加戊二烯酮母体结构的氢键供体及疏水性时,抑制活性增强。姜黄素及其衍生物可成为ALDH1的新型抑制剂。     

基于分子参数的CYP2C9抑制剂的预测模型

细胞色素P4502C9(cytochrome P4502C9,CYP2C9)是肝脏重要的一种异物质代谢酶,许多药物或化学物质均可抑制和干扰其活性,在某种药物发现早期,预测基于CYP2C9抑制的药-药相互作用对筛选及发现新药具有重要意义。本文旨在建立CYP2C9抑制剂的预测模型,并确定抑制剂和非抑制剂显著不同的参数。选择81个化合物作为数据集,随机选其中64个为训练集,其余为验证集;选取250个分子参数给化合物数字化。采用逐步判别分析法(stepwise discriminant analysis method)和K-均值聚类分析法(K-Means cluster analysis method)模拟,建立数学模型,并用验证集检验模型的预测能力。结果表明:训练集的抑制剂正确率为96.4%,非抑制剂为97.2%;验证集的抑制剂正确率为85.7%,非抑制剂为90.0%。而采用K-均值聚类法时,抑制剂和非抑制剂的正确率也分别达到了82.9%和86.9%。对结果的深入分析找出对该模型贡献较大的参数为分子中氨基、烯基基团电拓扑状态指数、碳环数量以及疏水性参数,那些参数对区分抑制剂和非抑制剂两种结构差异、帮助指导CYP2C9抑制剂的筛选和发现具有重要意义。     

自组织网中移动用户的路由选择

自组织网（AD HOC）组网灵活简单，成本低，生存能力强，适用于多种应用环境，路由选择是自组织网达成上述目标的重要环节，该文介绍并初步探讨了自组织网的几种路由基本协议，该文对AD HOC路由协议中与传统路由协议的不同之处作了重点介绍和分析。     

用AD2S82A实现雷达方位角的数字变换

AD2S82A是ADI公司专门针对旋转变压器信号格式而设计生产的单片旋转角／数字变换芯片。文章介绍单片旋转角／数字变换器（R／D）AD2S82A的功能及其特性,讨论实际应用中AD2S82A外围器件的选择,给出实现雷达方位角数字变换硬件电路设计及软件设计方法。     

基于相容关系的粗糙模糊集的扩展

对Pawlak的粗糙集模型进行了扩展，提出了基于相容关系的粗糙模糊集模型。分别用相容核和相容关系构造了邻域算子m（x）和r（x），来代替粗糙集中的等价类[x]，从而形成了两种基于相容关系的粗糙模糊集模型。并对这两种模型刻画观察对象的粗糙度ρR（A）和关于参数α，β的粗糙度ρA^α.β分别做了比较，证明了基于m（x）的ρR（A）和ρA^α.β都小于基于r（x）的。     

α-唑基-α-芳氧烷基频哪酮(芳乙酮)及其醇式衍生物抗真菌活性的分子筛选

研究了最佳投影识别法（Optimal Projection Recognition Method）在α－唑基－α－芳氧烷基频哪酮（芳乙酮）及其醇式衍生物抗真菌活性筛选中的应用，解决了由计算机自动搜索该类化合物活性分类的最佳模式识别分类图的问题，且得到了识别该类化合物高抗真菌活性的判据，据以筛选出了可望具有较高抗真菌活性的该类新化合物。