新地钱素A的合成及抗肿瘤活性

以香兰素、异香兰素、间溴苯甲醛和对溴苯甲酸甲酯为原料,通过Ullmann反应、醛基与酚羟基的保护和脱保护、醛基还原、磷盐生成、Wittig反应以及烯烃的催化氢化反应等方法完成了新地钱素A的全合成。所得化合物的结构通过MS、~1HNMR进行确证。采用MTT法测试目标化合物体外抗肿瘤(A549、MCF-7、U20S)活性。结果表明,新地钱素A对A549和MCF-7表现出较好的抑制活性。     

基于间苯二酚合成2,4-二甲氧基苯甲醛

以间苯二酚为原料通过Vilsmeier醛基化和甲基化两步反应合成2,4-二甲氧基苯甲醛。比较了醛基化和甲基化的先后顺序对目标化合物收率的影响。方法一以三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)先行醛基化制备2,4-二羟基苯甲醛(收率70.4%),再以硫酸二甲酯甲基化制得目标化合物(收率4.5%)。方法二先以硫酸二甲酯或甲基碘甲基化,制备间苯二甲醚(收率分别为79.7%和30.7%),再用三氯氧磷和N-甲基甲酰苯胺(替代DMF)醛基化,以50.7%的收率得到2,4-二甲氧基苯甲醛,先甲基化再酯基化方法简便易控,目标化合物结构经1H NMR确定。     

4-羟基-3-异丁基苯硼酸的合成研究

以5-溴-2-羟基苯甲醛(2)为起始原料,经苄基保护,与Wittig试剂反应,得关键中间体(4),(4)经格氏、酯化及水解反应,得4-苄氧基-3-异丁烯基苯硼酸(5),(5)经氢化还原反应,制得4-羟基-3-异丁基苯硼酸(1),总产率为63%。关键的中间体及产物的结构通过1H NMR、13C NMR和MS表征确认。     

三种溴酚类中间体化合物的合成与分析

本文以香兰素为原料,经过脱甲基反应、溴代反应,采用不同的反应条件分别制取和分离得到了3-溴-4,5-二羟基苯甲醛(1)、2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲醛(2)、2,5-二溴-3,4-二羟基苯甲醛(3),并进行了IR、HNMR谱图表征。反应条件温和,产率分别为69.8%,26%,29%。这三种化合物可用于溴酚类海洋药物合成的中间体。     

吉非替尼的合成研究

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼.先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼,总收率约33%.     

5-甲氧基-2-(苯乙炔基)苯甲醛的合成

以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料,经过羟基甲基化反应、Sonogashira偶联反应得到标题化合物。产物及中间体结构经~1HNMR、~(13)CNMR和ESI-MS确证。并对Sonogashira反应条件进行研究,确定最佳反应条件为:n(2-溴-5-甲氧基苯甲醛)∶n(苯乙炔)=1∶1. 2,催化剂PdCl2(PPh3)2用量为n(PdCl_2(PPh_3)_2)∶n(2-溴-5-甲氧基苯甲醛)=0. 05∶1,PPh3用量为n(PPh3)∶n(2-溴-5-甲氧基苯甲醛)=0. 3∶1,CuI用量为n(CuI)∶n(2-溴-5-甲氧基苯甲醛)=0. 1∶1,反应溶剂为DMF和TEA的混合溶剂(V(DMF)∶V(TEA)=1∶1),反应温度80℃,反应时间10 h,产物收率为74. 5%。按照最佳反应条件对6种取代苯乙炔底物进行拓展,均得到较高收率的5-甲氧基-2-(取代苯乙炔基)苯甲醛产物。     

3-（2-（1，3-二噁烷-2-基）-6-甲氧基）苯氧基苯甲醛的合成

以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(Ⅰ)为原料经醛保护合成2-(1,3-二噁烷-2-基)-6-甲氧基苯酚(Ⅲ),化合物Ⅲ与3-溴苯甲醛(Ⅳ)经缩合反应,合成3-[2-(1,3-二噁烷-2-基)-6-甲氧基]苯氧基苯甲醛(Ⅴ)。采用1HNMR和MS对目标化合物Ⅴ进行结构表征。通过考察缩合反应条件,得出合成化合物Ⅴ的最佳反应条件为:n(Ⅲ)∶n(Ⅳ)∶n(K2CO3)∶n(Cu Cl)=1∶1.05∶2∶0.3,在回流条件下反应时间为5 h,产率为68.8%,纯度为98.7%。     

天然产物Combretastatin B-1的合成

该文基于Perkin反应合成了具有血管阻断及抗肿瘤活性的天然产物Combretastatin B-1(CB1)。以异香兰素为起始原料,用二溴海因对其进行选择性溴代得到2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(Ⅱ),该化合物与3,4,5-三甲氧基苯乙酸(Ⅲ)发生Perkin反应得到(Z/E)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2'-溴-3'-乙酰氧基-4'-甲氧基)丙烯酸(Z-4、E-4),再经羟化反应及脱羧-异构化反应制备得到E-Combretastatin A-1(E-CA1),最后经催化氢化反应得到CB1,总收率为53.4%。     

白藜芦醇关键中间体的合成工艺研究

改进了合成白藜芦醇的关键中间体3,5-二羟基-4’-甲氧基-1,2-二苯乙烯(1.3)的合成工艺。3,5-二乙酰氧基苄基三苯基膦溴化盐(1)与茴香醛在DMF中以CH3ONa为碱会发生Wittig反应,当1与CH3ONa的摩尔比为1:1时,反应的主产物有3个,分别为3,5-二乙酰氧基-4’-甲氧基-1,2-二苯乙烯(1.1)、3-乙酰氧基-5-羟基-4’-甲氧基-1,2-二苯乙烯(1.2)和3,5-二羟基-4’-甲氧基-1,2-二苯乙烯(1.3);当1与CH3ONa的摩尔比在1:2~3时,反应主产物是1.3。3,5-二羟基苄基三苯基膦溴化盐(2)与茴香醛在DMF中以CH3ONa为碱也会发生同样的反应,且当2与CH3ONa的摩尔比为1:1时,主产物是1.3。当1与CH3ONa的摩尔比为1:5时,没有Wittig反应产物生成。因此,按上述反应条件制得1.3后再去掉其上的甲基保护基团即可得白藜芦醇,相比其他的合成白藜芦醇工艺,省去了去乙酰基团的反应步骤。     

4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的合成与表征

以3,5-二羟基苯甲酸作为原料,经过溴化、甲基化、缩合、氧化等四步反应合成了4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛,其总收率为18.3%。该化合物作为前体化合物,可继续研究,合成溴莫普林。目标化合物结构经1H NMR和MS等表征。     

白藜芦醇的简便合成

研究了白藜芦醇〔Resveratrol,(E)-3,4′,5-三羟基二苯乙烯〕的简便合成方法。以3,5-二甲氧基苯甲醛(Ⅰ)为起始原料,在无水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3,5-二羟基苯甲醛(Ⅱ),然后与对羟基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合得到(E)-2-(4′-羟基苯基)-3-(3′,5′-二羟基苯基)丙烯酸(Ⅳ),最后经同步的脱羧-异构化反应得到目标化合物白藜芦醇(Ⅴ),总收率41.9%。在合成过程中,羟基无需保护和去保护、无需昂贵的脱甲基试剂,且脱羧和异构化一步完成,仅3步反应就成功合成了白藜芦醇。各中间体及产物结构经MS、IR及1HNMR确证。     

辣椒碱合成方法的改进

以6-溴己酸为起始原料,经Wittig反应、胺化还原反应、N-酰化反应,制备了N-[（4-羟基-3-甲氧基苯基）-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺,经EI-MS、1H NMR等测试技术分析确定了目标化合物的分子结构。     

香兰素合成新工艺的改进

对以４ － 羟基苯甲醛为原料合成３ － 甲氧基－ ４ － 羟基苯甲醛的工艺进行了改进研究,其中包括以氯化溴代替溴素为溴化剂和以甲醇＋ ＤＭＦ（ 体积比甲醇∶ＤＭＦ＝ ６∶１） 代替ＤＭＦ 作为甲氧基化反应的溶剂,从而为降低生产成本提供了很好的条件。最后,溴化一步３ － 溴－ ４ － 羟基苯甲醛收率达９３ ．３ ％ ,甲氧基化一步３ － 溴－ ４ － 羟基苯甲醛转化率达９６ ．７ ％ 。     

5-羟基-4-甲氧基-2-取代基苯甲醛合成研究

以藜芦醛为起始原料,制取2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(Ⅰ)和5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(Ⅱ).藜芦醛经过溴化和硝化分别得到中间体2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛.蛋氨酸存在下,中间体经浓硫酸水解,分别合成了Ⅰ和Ⅱ.产品结构经过核磁共振谱、红外光谱、质谱验证.产物Ⅰ和Ⅱ的收率分别为85.0%和收率为65.0%.实验结果得出藜芦醛硝化和溴化反应的定位规律,并推测水解过程中蛋氨酸分别与Ⅰ和Ⅱ形成多氢键缔合物的作用机制,并对蛋氨酸与Ⅱ的形成的多氢键缔合物分子在H/6-31G*水平上单点能进行计算,其总能量为-1532.5hartree.     

3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的合成与表征

以2,6-二羟基苯甲醛为原料,通过氯代、醚化两步反应,合成得到3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。通过对反应条件优化,确定最佳氯代条件为:n(NCS)∶n(2,6-二羟基苯甲醛)=1.2∶1;甲醇为反应溶剂;反应温度50℃;反应时间16 h条件下,氯代产物收率达到94.8%。最佳醚化条件为:氢化钠用量为n(NaH)∶n(3-氯-2,6-二羟基苯甲醛)=1.5∶1;n(氯甲基甲醚)∶n(3-氯-2,6-二羟基苯甲醛)=1.4∶1,反应室温进行1 h,3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1)收率为39.3%。反应中间体及目标化合物结构通过¹H NMR和ESI-MS进行表征,并通过¹H-¹H NOESY对目标产物进行了表征。     

凡德他尼重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的合成

以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为起始原料,经过酯化、保护羟基、硝化、还原、环合、氯化、与4-溴-2-氟苯胺缩合、钯碳脱保护合成凡德他尼(Vandetanib)的重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉,总收率42.6%。     

黄荆子中香豆素木脂素的分离及油脂抗氧化作用

应用油脂抗氧化活性导向,采用聚酰胺、硅胶等柱色谱从黄荆子提取物中分离得到两个化合物,经波谱分析结构鉴定为异嗪皮啶(Ⅰ)和3,4-二氢-6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-2-醛基萘(Ⅱ)。添加质量分数0.04%的异嗪皮啶(Ⅰ)在猪油中的抗氧化效果以及添加质量分数0.06%的3,4-二氢-6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-2-醛基萘(Ⅱ)在猪油中的抗氧化效果均比添加质量分数0.02%的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)强,而且具有量效关系。     

N-吡啶香豆素类亚胺化合物的合成与表征

分别将4,6-二甲基香豆素、4-甲基-7-甲氧基香豆素和4-甲基苯并香豆素3种香豆素化合物氧化为合成6-甲基-4-醛基香豆素、7-甲氧基-4-醛基香豆素和4-醛基苯并香豆素。再将3种醛基香豆素与2-氨基吡啶反应,以无水乙醇为溶剂,无水乙酸催化下合成3个N-吡啶香豆素类亚胺化合物,产率为70%~81%。对所合成的所有化合物采用IR、1HNMR和元素分析进行结构表征和确认。     

3,4-二甲氧基苯甲醛-2-O-β-D-葡萄糖苷的合成

为了优化和改进糖苷化反应的合成工艺,以D-葡萄糖为原料,经乙酰化、溴代反应合成了糖供体2,3,4,6-四乙酰-α-D溴代糖(Ⅲ),用AlCl3作催化剂,2,3,4-三甲氧基苯甲醛选择性脱去甲氧基生成了2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅳ),Ⅳ与Ⅲ经糖苷化和水解反应,分别合成了3,4-二甲氧基苯甲醛2-O-β-D-乙酰基葡萄糖苷(Ⅴ)和3,4-二甲氧基苯甲醛-2-O-β-D-葡萄糖苷(Ⅵ)。结果表明：在合成氧糖苷(Ⅴ)的过程中,采用无水K2CO3为缚酸剂,四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂,反应收率可达78.9%;Ⅵ水解的最佳体系是以甲醇为溶剂、无水K2CO3为催化剂。所合成的化合物经氢谱、碳谱、红外、质谱等光谱学验证。     

对羟基苯甲醛溴化反应的动力学方程

对以氯仿为溶剂的对羟基苯甲醛溴化生成3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛沉淀的反应提出通过物料衡算和求解溶解度方程组计算清液浓度的方法,并在此基础上建立了对羟基苯甲醛溴化反应的动力学方程式．该方程式的计算值与实验测定值的平均相对误差为6.37％．